葛真真, 楊 磊, 周鳴強(qiáng), 趙建強(qiáng), 袁偉成

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041； 2. 成都大學(xué) 高等研究院，四川 成都 610106； 3. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

3,3′-二取代雙氧化吲哚骨架片段由于能夠作為合成某些生物堿前體，因此受到合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注[1-4]。這4種具有生物活性的天然產(chǎn)物或藥物分子都可以由3,3′-二取代雙氧化吲哚這一關(guān)鍵合成中間體得到[5](Chart 1)。

Chart 1

近幾年，3,3′-二取代雙氧化吲哚化合物的合成工作已經(jīng)得到充分發(fā)展，3,3′-二取代雙氧化吲哚的構(gòu)建主要分為兩類：分子內(nèi)反應(yīng)[6-9]和分子間的反應(yīng)[10-13]。本課題組[14-16]對(duì)3-吡咯氧化吲哚反應(yīng)進(jìn)行了研究，以3-吡咯氧化吲哚作為親核試劑，3-取代-3-溴氧化吲哚底物作為受體，進(jìn)而發(fā)生1,4-加成反應(yīng)構(gòu)建C-3位同時(shí)含有氮雜原子的二取代雙氧化吲哚類化合物(Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

以3-吡咯氧化吲哚(1) 和3-取代-3-溴代氧化吲哚(2) 為底物，以1.2 eq. 二異丙基乙基胺為堿，一步構(gòu)建C-3位同時(shí)含有氮雜原子的3,3′-二取代雙氧化吲哚類化合物(3, Scheme 2)，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

分別稱取3-吡咯氧化吲哚1(0.15 mmol， 1.5 eq.)，3-取代-3-溴氧化吲哚2a(0.1 mmol， 1.0 eq.)和二異丙基乙基胺(0.12 mmol， 1.2 eq.) 溶解于1 mL氯仿中，室溫反應(yīng)(TLC檢測(cè))。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1～6/1,V/V)純化得3a。

用類似方法合成3b～3g。

N-1-乙酰基-3′-(4-甲基芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3a)： 白色固體，收率97%，dr94/6;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(dd,J=8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.34～7.28(m, 1H), 7.28～7.19(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.81～6.71(m, 3H), 6.61～6.53(m, 2H), 6.44(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.34～6.24(m, 3H), 6.14(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.51(d,J=12.5 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.16(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 173.1, 170.9, 141.9, 140.9, 136.1, 131.5, 130.9, 130.5, 129.5, 128.4, 127.6, 126.2, 126.1, 124.2, 123.7, 122.8, 121.9, 116.9, 109.5, 108.9, 66.5, 63.1, 36.6, 27.2, 21.1。

N-1-乙?；?3′-(3-甲基芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3b)： 白色固體，收率92%，dr91/9;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.29～7.26(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.89～6.74(m, 4H), 6.52～6.40(m, 3H), 6.31～6.25(m, 3H), 6.17(s, 1H), 4.50(d,J=12.3 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.05(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 173.1, 170.9, 141.9, 140.9, 137.1, 134.6, 131.5, 130.9, 129.5, 127.6, 127.4, 127.4, 126.2, 126.1, 124.2, 123.7, 122.8, 121.9, 116.9, 110.3, 109.4, 108.9, 66.4, 63.0, 37.0, 27.2, 21.2。

N-1-乙酰基-3′-(2-氯芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3c)： 白色固體，收率80%，dr89/11;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.23(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.33(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.30～7.28(m, 2H), 7.21(dd,J=4.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.08～7.02(m, 1H), 6.99～6.90(m, 2H), 6.89～6.82(m, 3H), 6.48(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.39～6.27(m, 3H), 6.08(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.59(d,J=13.1 Hz, 1H), 4.13(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.8, 173.0, 171.0, 141.6, 141.0, 135.1, 133.3, 132.0, 131.4, 131.0, 129.7, 129.5, 128.2, 127.4, 126.8, 126.5, 126.1, 126.1, 124.3, 123.6, 122.6, 121.9, 116.9, 109.2, 109.1, 66.6, 62.8, 32.9, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(4-氯芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3d)： 白色固體，收率99%，dr90/10;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.25(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28～7.24(m, 3H), 7.05(m, 1H), 6.97～6.82(m, 3H), 6.68(s, 1H), 6.66～6.58(m, 2H), 6.49(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.34～6.20(m, 3H), 6.14(dd,J=7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.52(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.8, 173.0, 170.9, 141.7, 140.9, 133.3, 132.8, 131.9, 131.1, 129.8, 127.9, 127.2, 126.2, 126.1, 124.3, 123.6, 123.1, 121.8, 117.0, 109.6, 109.1, 66.4, 62.9, 36.4, 27.2。

N-1-乙?；?3′-(3-溴芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3e)： 白色固體，收率92%，dr89/11;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.32～7.28(m, 1H), 7.25(dd,J=4.7 Hz, 2.3 Hz, 3H), 7.14(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.91～6.77(m, 3H), 6.68～6.61(m, 1H), 6.54～6.47(m, 1H), 6.33～6.23(m, 3H), 6.17(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.51(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.81(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.0, 173.0, 170.9, 141.7, 140.8, 137.1, 133.5, 131.1, 129.9, 129.9, 129.3, 129.2, 127.0, 126.1, 126.1, 124.3, 123.5, 123.1, 121.8, 121.5, 116.9, 109.7, 109.1, 66.3, 62.8, 36.7, 27.2。

N-1-乙?；?3′-(4-溴芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3f)： 白色固體，收率97%，dr91/9;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.23(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.34～7.21(m, 4H), 7.13～6.99(m, 4H), 6.86(td,J=7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.58～6.51(m, 2H), 6.48(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.29(t,J=2.3 Hz, 2H), 6.24(d,J=7.4 Hz, 1H), 6.13(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.50(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.50(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.80(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.1, 173.0, 170.9, 141.8, 140.8, 133.8, 132.3, 131.0, 130.7, 129.8, 127.1, 126.0, 124.3, 123.5, 123.0, 121.8, 120.9, 116.9, 109.7, 109.1, 66.3, 62.8, 36.4, 27.2。

N-1-乙?；?3′-(2-噻吩甲基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3g)： 白色固體，收率95%，dr68/32;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.16(s, 1H), 8.15(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.47～7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(t,J=2.3 Hz, 2H), 7.11(dd,J=5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 6.69(dd,J=5.2 Hz, 3.4 Hz, 1H), 6.58(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.39(dd,J=3.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.25(t,J=2.2 Hz, 2H), 6.12(t,J=8.6 Hz, 2H), 4.61(d,J=13.7 Hz, 1H), 3.68(d,J=13.7 Hz, 1H), 2.71(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 175.7, 172.7, 170.4, 143.8, 140.1, 136.1, 131.1, 130.1, 127.5, 126.7, 126.2, 125.4, 125.0, 124.5, 123.2, 122.1, 121.4, 116.0, 109.7, 108.9, 66.0, 61.9, 30.7, 26.8。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化a

a1a(0.15 mmol)，2a(0.10 mmol)，base(0.12 mmol)， solvent(1.0 mL)， rt， 24 h。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以3a的合成為例，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了考察(表1)。首先，以二氯甲烷為溶劑，考察堿對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)使用常規(guī)的無機(jī)堿：如K2CO3、 Na2CO3以及NaOH時(shí)，隨著堿性的變化，反應(yīng)的收率變化很大，可能是因?yàn)閴A性太弱，反應(yīng)活性低；或者堿性太強(qiáng)，導(dǎo)致底物分解，但3a的dr都很低(Entry 1～3)。接下來，對(duì)有機(jī)堿進(jìn)行了篩選。當(dāng)使用堿性較弱的DABCO時(shí)，反應(yīng)雖然也能夠進(jìn)行，但3a的收率為27%(Entry 4)。當(dāng)使用DBU, Et3N以及DIPEA作為反應(yīng)的堿時(shí)，反應(yīng)都能夠以非常高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，但以DIPEA的結(jié)果為最佳，能夠以95%的收率和dr90/10得到3a(Entry 7)。接下來以DIPEA作為反應(yīng)最優(yōu)的堿，對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選。當(dāng)選擇如乙腈、四氫呋喃、乙醇等極性相對(duì)較大的溶劑或者苯類溶劑如甲苯作溶劑時(shí)雖然都能得到3a，但結(jié)果均不及鹵代烷烴類溶劑如二氯甲烷(Entry 8～11)。又進(jìn)一步篩選了鹵代烷烴類溶劑如氯仿和1,2-二氯乙烷，結(jié)果顯示氯仿作為反應(yīng)溶劑時(shí)，能夠以97%的收率和dr94/6得到3a(Entry 12)。最后，降低反應(yīng)的溫度至0 ℃，反應(yīng)的收率和非對(duì)映選擇性均降低(Entry 14)。

表2 底物的拓展a

因此3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚反應(yīng)的最優(yōu)條件是：3-吡咯氧化吲哚(1.5 eq.)和3-取代-3-溴氧化吲哚(1.0 eq.)在DIPEA(1.2 eq.)作用下，氯仿(1.0 mL)作溶劑，室溫反應(yīng)。

2.2 底物拓展

確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，我們對(duì)底物普適性進(jìn)行了考察(表 2)?？疾炝嘶衔?芳環(huán)Ar不同取代基對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)Ar為苯環(huán)時(shí)，在苯環(huán)上引入給電子取代基(如4-甲基或3-甲基)時(shí)，反應(yīng)分別能以dr94/6和91/9以及97%和92%的收率得到3a和3b；當(dāng)在苯環(huán)上引入吸電子取代基時(shí)，如2-氯、4-氯、3-溴、4-溴時(shí)，亦能獲得較好的非對(duì)映選擇性和優(yōu)良的收率得到化合物3c～3f；但當(dāng)Ar為雜芳環(huán)如2-噻吩時(shí)，雖然能以95%的收率得到3g，但dr為68/32。

在有機(jī)堿DIPEA作用下，3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚發(fā)生1,4-加成構(gòu)建了C-3位同時(shí)含有氮雜原子的3,3′-二取代雙氧化吲哚化合物，產(chǎn)物最高可達(dá)dr94/6以及99%的收率。