河南醫(yī)藥技師學(xué)院 河南 開封 475000

由于生物酶適應(yīng)能力強(qiáng),種類繁多,化學(xué)催化作用顯著,是化學(xué)制藥中一種利用率較高的催化劑,在制藥過程中應(yīng)用生物催化技術(shù)對(duì)工藝條件要求較低,而且生物催化劑結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定,如果利用傳統(tǒng)的化學(xué)制藥法生產(chǎn)出的藥品結(jié)構(gòu)處于失穩(wěn)狀態(tài),則可以利用生物催化技術(shù)使藥品結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定,進(jìn)而生產(chǎn)出滿足于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域所需的成品藥。由此可見,生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的蓬勃發(fā)展將起到積極的促動(dòng)作用。

1 生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

1．1 副產(chǎn)物少,環(huán)境影響小 生物催化技術(shù)是綠色化學(xué)領(lǐng)域的一種新型技術(shù),在化學(xué)反應(yīng)過程中,副產(chǎn)物的產(chǎn)生量微乎其微,使資源與能源得到高效利用。利用這種新型技術(shù)生產(chǎn)化學(xué)藥品,能夠在常溫、常壓、常態(tài)下發(fā)生分解、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、外消旋化等化學(xué)反應(yīng)過程,這是傳統(tǒng)的化學(xué)制藥法所無法匹及的。結(jié)合酶催化的反應(yīng)類型,催化酶主要包括氧化還原酶、水解酶、轉(zhuǎn)移酶、裂合酶以及聯(lián)結(jié)酶等,這些催化酶的共性是易于降解,在生產(chǎn)化學(xué)藥品時(shí),能夠有效防止官能團(tuán)活化,因此具有較好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性以及立體選擇性。比如生物催化技術(shù)在生產(chǎn)青霉素類以及頭孢類化學(xué)藥品中的應(yīng)用,不僅副產(chǎn)物少,而且生物酶的轉(zhuǎn)化效果好,為化學(xué)制藥領(lǐng)域節(jié)省了大量資源[1]。

1．2 生產(chǎn)效率高,專一性強(qiáng) 生物催化技術(shù)主要以有機(jī)酶作為催化劑,與無機(jī)催化劑相比,能夠有效降低酶的反應(yīng)活化能,并在原反應(yīng)基礎(chǔ)上加快催化與反應(yīng)速率,據(jù)試驗(yàn)研究表明,使用有機(jī)酶生產(chǎn)化學(xué)藥品的效率是使用無機(jī)酶的107倍以上。另外,一種生物有機(jī)酶相對(duì)應(yīng)特定底物只有一種,而同一種底物只能被多種酶催化,在制藥生產(chǎn)過程中,酶的可選擇性較大,由此可以看出,這種專一性特征與傳統(tǒng)的化學(xué)制藥技術(shù)存在明顯區(qū)別。

2 生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用效果

從目前我國的化學(xué)制藥行業(yè)發(fā)展形勢(shì)看,生物酶的使用頻率日漸增大,因此,生物催化技術(shù)必然成為化學(xué)制藥行業(yè)未來發(fā)展中的主導(dǎo)技術(shù),而且這種新型技術(shù)將貫穿于藥品生產(chǎn)全過程。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步發(fā)展,生物催化技術(shù)日漸純熟,尤其在這一領(lǐng)域的行業(yè)專家層出不窮,這就給生物催化技術(shù)的發(fā)展進(jìn)程注入了生機(jī)與活力。在化學(xué)制藥領(lǐng)域應(yīng)用生物催化技術(shù)取代了過去高壓氫化流程,同時(shí),生物催化劑也取了過去的金屬催化劑,這就減少了化學(xué)反應(yīng)過程中的雜質(zhì)產(chǎn)出量,后續(xù)的提純步驟也可以完全省略,不僅提高了藥品生產(chǎn)效率,也為化學(xué)制藥企業(yè)創(chuàng)造了更多的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益。

2．1 在生產(chǎn)阿伐他汀藥物中的應(yīng)用效果 阿伐他汀作為一種降血脂藥物,主要適用于患有原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥或者高膽固醇血癥的人群。這種藥物在生產(chǎn)過程中便應(yīng)用了生物催化技術(shù),其中,活性中間體為5－二羥基乙酸叔丁酯與6－氰－3,利用生物催化技術(shù)得到活性強(qiáng)、穩(wěn)定性高、選擇性大的優(yōu)化酶。生產(chǎn)步驟為:首先經(jīng)過化學(xué)氰化反應(yīng),把兩種優(yōu)化酶手性,然后對(duì)前手性氯酮進(jìn)行催化,生產(chǎn)出不帶有任何雜質(zhì)的氯乙醇。其次,在常溫、常壓的溫和條件下,對(duì)另外一種優(yōu)化酶采取生物催化措施,將氯乙醇轉(zhuǎn)化為氰酮。兩個(gè)反應(yīng)步驟分別關(guān)聯(lián)不同的生成物,第一種反應(yīng)將氯乙醇轉(zhuǎn)化為氰醇,然后將第三種優(yōu)化酶作為載體,在催化氯化的作用下,生成阿伐他汀。通過應(yīng)用生物酶的介入,在制取阿伐他汀時(shí),發(fā)生還原反應(yīng)的容積產(chǎn)率將顯著提升,進(jìn)而提高了阿伐他汀的產(chǎn)量。同時(shí),制藥過程并未產(chǎn)生其它雜質(zhì)與副產(chǎn)物,這就使藥物的安全性得到切實(shí)保障[2]。

2．2 在生產(chǎn)西他列汀游離堿中的應(yīng)用效果 西他列汀作為治療糖尿病的一種專用藥物,通過保護(hù)內(nèi)源性腸血糖素和增強(qiáng)其作用而達(dá)到控制血糖的目的,目前,在2型糖尿病的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用。而西他列汀游離堿的生產(chǎn)過程主要以酶作為催化劑,由于R構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶的分子結(jié)構(gòu)與西他列汀游離堿的分子結(jié)構(gòu)接近,在應(yīng)用生物催化技術(shù)時(shí),R構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶的活性較好,分子質(zhì)量相對(duì)較小,能夠?qū)谆a(chǎn)生抑制作用。因此,可以直接將R構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶作為生產(chǎn)西他列汀游離堿的催化劑,并在反應(yīng)過程中加入氫氣,產(chǎn)生活性較弱的S構(gòu)型西他列汀酮。由于反應(yīng)全過程應(yīng)用了生物催化技術(shù),而無需金屬催化劑的介入,這就大幅提升了分子的反應(yīng)能力,不僅節(jié)省了反應(yīng)時(shí)間與生產(chǎn)成本,同時(shí),廢棄物的產(chǎn)生量相對(duì)較少,不會(huì)對(duì)周邊環(huán)境造成不利影響。

結(jié)束語

綜上所述,生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中具有廣闊的應(yīng)用前景,從目前藥品生產(chǎn)工藝看,生物催化技術(shù)仍存在較大的應(yīng)用空間,因此,技術(shù)研發(fā)人員在化學(xué)制藥中應(yīng)當(dāng)不斷優(yōu)化制藥流程,充分體現(xiàn)生物有機(jī)酶的應(yīng)用價(jià)值,并通過反復(fù)試驗(yàn)來解決和糾正生物催化技術(shù)存在的各種問題,進(jìn)一步完善生物催化技術(shù)體系,在提質(zhì)、增效的前提下,使我國的化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)健康可持續(xù)發(fā)展的遠(yuǎn)景目標(biāo)。