張麗娟，靳志濤，張 錚，高國(guó)杰，丁力平，張麗娜，鄭程榮，鄭新民

（1.中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科，北京 100088； 2.北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100034）

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由各種心臟病引起心室舒縮功能障礙的臨床綜合征，發(fā)病率高，病死率高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）是最常見的誘因［1］。臨床治療心衰常采用強(qiáng)心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻斷劑等藥物，盡管治療方案不斷優(yōu)化，但遠(yuǎn)期療效不佳，患者再住院率高、生活質(zhì)量低。神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活、炎性損傷、氧化應(yīng)激等所致心肌重塑是心衰發(fā)生的根本原因，可加重心功能惡化［2-3］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）與交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的異常興奮是心肌重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的主要病理生理機(jī)制。目前，多靶點(diǎn)干預(yù)、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)成為臨床治療的新思路。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），能發(fā)揮抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素Ⅱ受體的雙重作用，可有效改善心衰癥狀［4-5］。與ACEI類藥物相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低心臟病患者心衰再住院及全因死亡發(fā)生率［6］，且安全性及耐受性更佳。本研究中擬設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾治療冠心病合并心衰的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病合并心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，且左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心病以外原因?qū)е碌男乃?；?yán)重肝、腎功能異常；急性心衰；惡性腫瘤；伴嚴(yán)重感染性疾??；嚴(yán)重精神異常；妊娠期或哺乳期；過(guò)敏體質(zhì)。

病例選擇與分組：選取中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心2018年1月至2019年12月收治的冠心病合并心衰患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）Tab.1 Com parison of the patients′general data between the tw o groups（n=45）

1.2 方法

兩組患者均予基礎(chǔ)治療，包括利尿劑、硝酸酯類藥物等，以及酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H 32025391，規(guī)格為每片25 mg）25 mg，每日1次。觀察組加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦片（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Prioate.Led.，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字J20190001，規(guī)格為每片以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)50mg）口服，起始劑量為每次25～50 mg，后續(xù)可根據(jù)病情及患者耐受情況調(diào)整用藥劑量，不超過(guò)每次200 mg，每日2次。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用EPIQ7C型彩色多普勒超聲儀（美國(guó)Philips公司）檢測(cè)心肌重塑指標(biāo)，包括左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等。采集患者清晨空腹肘靜脈血5mL，離心（3 000 r/min）15min，留取血清，保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、可溶性致癌抑制因子2（sST2）及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素33（IL-33）水平，采用放射免疫法測(cè)定血清血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，試劑盒均購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司。觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：顯效，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心功能改善2級(jí)以上或恢復(fù)至Ⅰ級(jí)；有效，癥狀有好轉(zhuǎn)，心功能改善至少1級(jí)；無(wú)效，癥狀及心功能均基本無(wú)改善［7］。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=45]Tab.2 Comparison of clinicalefficacy between the two groups[case（%），n=45]

表3 兩組患者治療前后心肌重塑指標(biāo)比較（±s，n=45）Tab.3 Com parison of m yocardial rem odeling indexes between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

表3 兩組患者治療前后心肌重塑指標(biāo)比較（±s，n=45）Tab.3 Com parison of m yocardial rem odeling indexes between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別LVEDd（mm） LVESd（mm） LVEF（%）觀察組對(duì)照組t值 P值治療前65.21±6.45 65.78±6.23 0.426 0.671治療后52.12±5.87a 57.25±6.74a 10.320 0.000治療前55.68±6.47 56.12±6.43 0.324 0.747治療后43.23±6.12a 47.35±6.02a 3.219 0.001治療前37.25±6.44 37.68±5.94 0.329 0.743治療后54.25±6.54a 47.21±6.71a 5.040 0.000

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP，sST2及AngⅡ水平比較（±s，n=45）Tab.4 Com parison of NT-proBNP，sST2 and AngⅡlevels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP，sST2及AngⅡ水平比較（±s，n=45）Tab.4 Com parison of NT-proBNP，sST2 and AngⅡlevels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

組別NT-proBNP（pg/mL） sST2（U/mol） AngⅡ（ng/L）觀察組對(duì)照組t值 P值治療前3912.54±926.74 4015.54±911.75 0.531 0.596治療后1986.24±412.11a 2396.74±386.94a 4.871 0.000治療前33.41±9.62 33.89±8.74 0.248 0.805治療后16.75±5.23a 22.31±6.42a 4.504 0.000治療前132.25±19.37 131.24±17.45 0.260 0.796治療后105.14±15.21a 115.14±13.74a 3.273 0.002

表5 兩組患者治療前后血清hs-CRP，TNF-α，IL-33水平比較（±s，n=45）Tab.5 Com parison of hs-CRP，TNF-α and IL-33 levels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

表5 兩組患者治療前后血清hs-CRP，TNF-α，IL-33水平比較（±s，n=45）Tab.5 Com parison of hs-CRP，TNF-α and IL-33 levels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

組別hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/mL） IL-33（ng/L）觀察組對(duì)照組t值 P值治療前9.86±2.84 9.92±3.11 0.096 0.924治療后4.56±1.23a 6.12±1.58a 5.226 0.000治療前26.32±5.78 25.87±5.64 0.374 0.710治療后11.62±3.21a 17.45±3.78a 7.886 0.000治療前244.11±61.47 241.79±58.27 0.184 0.855治療后115.64±32.52a 132.79±42.57a 2.148 0.035

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=45]Tab.6 Com parison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=45]

3 討論

心衰的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活在其中發(fā)揮著重要作用，以RAAS和SNS系統(tǒng)為主［8］。RAAS及SNS系統(tǒng)過(guò)度興奮所致心肌重塑是慢性心衰的根本誘因［9］。目前，藥物治療仍是心衰的主要治療手段。ARNI能發(fā)揮抑制腦啡肽酶和阻斷AngⅡ受體的雙重作用，可有效延緩病情進(jìn)展，為心衰的治療帶來(lái)了希望。研究表明，ARNI可降低心臟病患者心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率［10］。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦為新型ARNI復(fù)合制劑，包括沙庫(kù)巴曲（腦啡肽酶抑制劑）和纈沙坦（血管緊張素抑制劑），能發(fā)揮阻斷RAAS系統(tǒng)和抑制腦啡肽酶的雙重作用。其不僅可通過(guò)抑制肽類物質(zhì)的降解，提高體內(nèi)利鈉肽水平，降低心臟負(fù)荷，還可通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅰ受體，抑制AngⅡ活性，減少醛固酮釋放，促進(jìn)排水、排鈉，發(fā)揮血管擴(kuò)張作用，緩解心衰癥狀［11-12］。酒石酸美托洛爾片為β受體阻斷劑，能通過(guò)阻斷中樞神經(jīng)β受體，抑制神經(jīng)興奮性及血管收縮，減少心臟做功及心肌耗氧量，緩解心臟負(fù)荷，改善心功能［13］。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組總有效率明顯提高，治療后的LVEDd，LVESd，LVEF均明顯更優(yōu)。這可能是由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦能發(fā)揮阻斷RAAS系統(tǒng)和抑制腦啡肽酶的雙重作用，具有促進(jìn)尿鈉排泄、擴(kuò)張血管、抗心肌纖維化的作用，延緩心肌重塑，提高心功能［14-15］。此外，聯(lián)合療法不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的興奮性增高是導(dǎo)致心衰的重要原因［16］，而糾正神經(jīng)激素分泌，對(duì)改善預(yù)后有積極意義。NT-proBNP由心室細(xì)胞分泌，其表達(dá)水平與心衰程度呈正相關(guān)，已成為指南推薦的心衰病情程度及預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。ST2是IL-1受體家族成員，有2種存在形式，即可溶性sST2與跨膜受體（ST2I）。ST2I能與IL-33結(jié)合，發(fā)揮心肌保護(hù)作用；而sST2的表達(dá)增高可抑制ST2I與IL-33結(jié)合，誘導(dǎo)心肌重塑，使心衰癥狀加重。sST2的表達(dá)在心室發(fā)生機(jī)械牽拉時(shí)會(huì)增高，且其表達(dá)與NT-proBNP水平及心衰程度有正相關(guān)性［17］。sST2受心臟體積、腎功能等因素影響較小，被認(rèn)為是較NTproBNP更好的心衰標(biāo)志物［18］。AngⅡ作為RAAS系統(tǒng)中的關(guān)鍵因子，會(huì)隨著心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌的異常激活而出現(xiàn)異常增高；AngⅡ的增高又會(huì)加重心室重塑，促進(jìn)心衰進(jìn)展，故AngⅡ水平的檢測(cè)也對(duì)心室重塑狀態(tài)及心功能水平有評(píng)價(jià)意義［19］。本研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾能有效降低心衰患者NT-proBNP，sST2，AngⅡ的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，進(jìn)一步證實(shí)了其療效。

炎性激活在心肌重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，炎性因子表達(dá)增高，會(huì)加重心功能惡化［20-21］。hs-CRP作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，參與心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng)、壞死、心衰等過(guò)程，其表達(dá)水平與心衰患者心功能相關(guān)［22］。TNF-α作為常見的促炎因子，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)心肌重構(gòu)，致使心功能降低［23］。IL-33表達(dá)會(huì)隨著心衰的加重而增高，也是監(jiān)測(cè)心衰的重要指標(biāo)［24］。本研究結(jié)果表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾能降低冠心病合并心衰患者的血清hs-CRP，TNF-α，IL-33水平，緩解炎性反應(yīng)，從而提高療效。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾治療冠心病合并心衰療效顯著，相比單用美托洛爾，能有效延緩心肌重塑，提高心功能，這可能與其能更好地降低神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子及炎性因子表達(dá)有關(guān)，且安全性較好。但本研究樣本量較小，仍需大樣本量的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。