劉 蕊，陳小藝，徐珽，蘇 娜

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

糖尿病是多病因引起的代謝性疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島分泌缺陷或/和功能缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝紊亂。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）報(bào)道，全球已有超過(guò)4.2億糖尿病患者，我國(guó)糖尿病患者居世界之首。糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥［1-2］，因微血管病變，引起下肢破潰、感染和深部組織破壞，治療費(fèi)用巨大，預(yù)后不佳，嚴(yán)重者甚至截肢，給家庭、社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)50歲以上的糖尿病患者糖尿病足發(fā)病率達(dá)8.1%，近20年來(lái)，我國(guó)糖尿病足的截肢率已從12.1%降至2.14%［3］。國(guó)際糖尿病足工作組（IWGDF）是致力于糖尿病足防治的國(guó)際專業(yè)組織，1999年發(fā)布了第1版國(guó)際糖尿病足臨床指南，其制訂參照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具有實(shí)踐性。2019年5月，IWGDF更新發(fā)布2019年版《國(guó)際糖尿病足工作組糖尿病足預(yù)防與治療指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）［4］，包括《預(yù)防和管理糖尿病足病實(shí)用指南》《足部潰瘍和糖尿病患者周圍動(dòng)脈疾病的診斷、預(yù)后和治療的指導(dǎo)作用指南》《糖尿病足部感染的診斷和治療指南》《減輕糖尿病患者足部潰瘍的指南》4個(gè)部分。本研究中通過(guò)1例老年糖尿病足潰瘍患者的用藥監(jiān)護(hù)，結(jié)合《指南》，探討治療方案的應(yīng)用效果，為指導(dǎo)臨床藥師工作提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，女，63歲，因“口干、多飲21年，右第1足趾破潰1+月”入院，入院體格檢查示脈搏（P）78次/分，血壓（BP）154/69mmHg，心率78次/分，神志清，慢性病容，其余無(wú)特殊”。雙下肢靜脈曲張，右足觸覺(jué)、痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、溫度覺(jué)均減退；雙側(cè)動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈、足背動(dòng)脈搏動(dòng)均減弱。右第一足趾腫脹烏紫，拇趾內(nèi)側(cè)1.0 cm×1.0 cm，0.5 cm×0.5 cm及趾端、外側(cè)0.7 cm×0.5 cm、0.5 cm×1.0 cm 4處創(chuàng)面，可見(jiàn)竇道內(nèi)部貫通，可探及趾骨，無(wú)明顯分泌物，部分有暗紅色肉芽生長(zhǎng)，創(chuàng)周有紅腫。皮膚溫度左足35.6℃，右足36.3℃；踝肱指數(shù)（ABI）測(cè)定示左側(cè)0.82，右側(cè)0.85；經(jīng)皮氧分壓示右足37mmHg，左足54mmHg。輔助檢查示血紅蛋白（Hb）97g/L，血清肌酐（Cr）144μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）31.94mL/（min·1.73m2），三酰甘油2.08mmol/L，膽固醇3.93 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.23mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.67mmol/L，25-羥基維生素D 19.1 nmol/L，尿白蛋白/肌酐95.1 mg/g，糖化血紅蛋白（HbA1C）8.6%，糖化白蛋白28.91%，尿蛋白（+/-），尿酮體（-）；血管彩超示雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化，雙側(cè)小腿部分肌間靜脈血栓；足X線攝片示右足趾遠(yuǎn)節(jié)趾骨部分骨質(zhì)吸收，周圍軟組織腫脹、密度增高，雙足諸骨骨質(zhì)疏松；肌電圖/誘發(fā)電位報(bào)告示上下肢呈周圍神經(jīng)源性損害，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)纖維受累。第1次分泌物培養(yǎng)示凝固酶陰性葡萄球菌（極少）；第2次分泌物培養(yǎng)示鮑曼/溶血不動(dòng)桿菌（較少）對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林、亞胺培南敏感。病理結(jié)果送檢為少許增生的纖維組織伴散在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶見(jiàn)炎性滲出。余檢查未見(jiàn)異常。予以抗感染、控制血壓血糖、改善循環(huán)、預(yù)防血栓、保腎、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、創(chuàng)面清創(chuàng)換藥、自體富血小板凝膠治療及對(duì)癥支持治療，目前患者創(chuàng)面愈合。出院時(shí)患者空腹血糖波動(dòng)于2～8.1mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于9.2～12.3 mmol/L，BP波動(dòng)于124～146mmHg/60～76mmHg，生命體征平穩(wěn)，心肺腹未查及明顯異常。目前患者創(chuàng)面愈合，病情好轉(zhuǎn)，予以出院。出院診斷為糖尿病足伴感染（右側(cè)3級(jí)，右第1足趾）；2型糖尿病（糖尿病周圍動(dòng)脈病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病G3bA3期）；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。桓哐獕?級(jí)；維生素D不足。藥物治療方案詳見(jiàn)表1。

表1 患者的藥物治療方案Tab.1 Drug treatment p lan of patients

2 分析

2.1 《指南》治療原則

組織灌注恢復(fù)：對(duì)于糖尿病足潰瘍合并嚴(yán)重周圍動(dòng)脈?。≒AD）患者，《指南》推薦使用傷口/缺血/足部感染（WIfI）分類系統(tǒng)［5-6］作為糖尿病足潰瘍和外周動(dòng)脈疾病患者截肢風(fēng)險(xiǎn)和血運(yùn)重建獲益的分類方法，同時(shí)強(qiáng)調(diào)影響糖尿病足潰瘍愈合與否的血管因素主要是大血管的病變而非微血管病變。糖尿病足潰瘍合并嚴(yán)重周圍動(dòng)脈病的患者常合并多種糖尿病慢性并發(fā)癥。因此，指南建議所有糖尿病和缺血性足潰瘍的患者應(yīng)接受積極的心血管危險(xiǎn)因素管理，包括戒煙、降壓和他汀類［7］藥物及小劑量阿司匹林或氯吡格雷的使用［8］。根據(jù)《指南》，給予患者前列地爾2mL靜脈注射，每12 h 1次。前列地爾一般用于改善微小血管循環(huán)障礙，糖尿病足的組織灌注恢復(fù)在于恢復(fù)大血管灌注，而恢復(fù)微血管組織灌注對(duì)糖尿病足潰瘍愈合無(wú)明確獲益。有Meta分析示，對(duì)于嚴(yán)重肢體缺血患者，前列腺素對(duì)緩解疼痛和潰瘍愈合的益處很小，對(duì)大截肢的發(fā)生率及心血管死亡率沒(méi)有影響［9］。根據(jù)WIfI分類系統(tǒng)，患者足部潰瘍定義為3級(jí)，屬于嚴(yán)重肢體缺血，根據(jù)指南及近期研究，前列地爾對(duì)其獲益很小，但藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證包括治療慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，支持患者應(yīng)用。但其藥品說(shuō)明書(shū)推薦用法為每日1次，其藥物載體是脂微球，脂微球的包裹使前列地爾不易失活，且具有靶向性，易分布到受損血管部位。因此，臨床藥師建議醫(yī)師按藥品說(shuō)明書(shū)的用量將前列地爾改為2mL（靜脈注射，每日1次），醫(yī)師采納意見(jiàn)?；颊咴\斷為高血壓，入院后使用硝苯地平控釋片30 mg，口服，每日1次（po，qd），控制血壓，服藥后血壓控制在124～146 mmHg/60～76 mmHg?；颊哐懿食倦p下肢動(dòng)脈粥樣硬化、雙側(cè)小腿部分肌間靜脈血栓，予瑞舒伐他汀片10 mg，qd，po；阿司匹林腸溶片100 mg，qd，po，積極糾正心血管危險(xiǎn)因素，用藥合理。

抗感染治療：糖尿病足感染患者可出現(xiàn)典型的全身炎癥表現(xiàn)，也可能只有足部感染體征，如創(chuàng)面出現(xiàn)膿性分泌物等感染癥狀和體征?！吨改稀分赋觯谑褂每股厍靶柙u(píng)估感染嚴(yán)重程度，及時(shí)收集未污染分泌物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，依此調(diào)整抗生素。在未確定病原菌前可經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢菌素類、碳青霉烯類、甲硝唑（與其他抗生素聯(lián)用）、氟喹諾酮類等抗菌藥物，詳見(jiàn)表2。輕度和大多數(shù)中度糖尿病足感染患者，首先建議口服抗生素治療?？垢腥警煶讨辽俪掷m(xù)1～2周，嚴(yán)重者可使用3～4周。糖尿病足潰瘍患者多為局部感染，全身炎性反應(yīng)不明顯［10-11］，通常依據(jù)患者足部臨床癥狀判斷感染程度?；颊咴谠和庾悴繚兲幣囵B(yǎng)出金黃色葡萄球菌，右足拇趾遠(yuǎn)節(jié)趾骨骨質(zhì)破壞，伴周圍軟組織腫脹明顯，屬中度非復(fù)雜性皮膚感染。根據(jù)2019年版《指南》，輕度和大多數(shù)中度糖尿病足感染患者建議口服抗生素治療。入院第1天，予左氧氟沙星片500 mg，qd，po，抗感染治療；第5天，患者創(chuàng)面分泌物增多、顏色較前加深，提示左氧氟沙星片未能控制感染。足部分泌物藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示鮑曼/溶血不動(dòng)桿菌（較少）對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林、亞胺培南敏感。結(jié)合《指南》，嚴(yán)重糖尿病足感染可選擇碳青霉烯類藥物抗感染。

因此，將左氧氟沙星片改為亞胺培南西司他丁抗感染，500mg，靜脈滴注，每12 h 1次（ivgtt，q 12 h）。臨床藥師查閱資料，發(fā)現(xiàn)亞胺培南血漿半衰期為1 h，半衰期短，增加給藥頻次或延長(zhǎng)輸注時(shí)間可提高抗感染效率，基于患者eGFR，建議醫(yī)師改為500mg，ivgtt，每8 h 1次（q 8 h，第5～23天），監(jiān)測(cè)腎功。入院第6天，患者足部潰瘍處分泌物逐漸減少，感染控制。第20天，患者足部潰瘍完全愈合，無(wú)感染臨床癥狀，出院。

糖尿病控制：《指南》建議，糖尿病足患者使用胰島素控制血糖，如存在水腫或營(yíng)養(yǎng)不良，需對(duì)癥處理?；颊呷朐航o予甘精胰島素、門冬胰島素和二甲雙胍控制血糖。入院第5天，腎功能惡化，eGFR下降至31.16mL/（min·1.73m2），考慮二甲雙胍對(duì)腎功能的影響，臨床藥師建議將二甲雙胍改為瑞格列奈［12-13］。入院第13天，患者腎功能恢復(fù)，停用瑞格列奈，加用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈控制血糖。住院期間，患者空腹血糖控制在2～8.1mmol/L，餐后血糖控制在9.2～12.3mmol/L。

減壓和潰瘍防護(hù)：《指南》指出，糖尿病足潰瘍風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因之一是足部生物機(jī)械應(yīng)力升高，減壓十分重要。減壓首選不可拆卸的及膝減壓裝置，其他減壓治療包括可拆卸及膝減壓和可拆卸踝減壓裝置、合適的鞋類結(jié)合氈制泡沫。如非手術(shù)減壓失敗，建議考慮手術(shù)減壓干預(yù)跖骨頭和足趾潰瘍。建議患者入院期間臥床休息、足部墊高、輪椅活動(dòng)，避免足部承重，減少潰瘍不愈合的風(fēng)險(xiǎn)。

局部潰瘍護(hù)理：《指南》提及，定期檢查潰瘍是必要的，其頻率取決于潰瘍的嚴(yán)重程度和臥床情況、感染情況、出血量和傷口治療情況，且適度清創(chuàng)、保持潰瘍干燥、潰瘍進(jìn)行負(fù)壓可加快傷口愈合。入院第1天，適度傷口清創(chuàng)，濃鹽水泡腳后用聚維酮碘消毒創(chuàng)面及周邊皮膚，生理鹽水脫碘，清創(chuàng)膠紗布條填塞竇道，干碘伏紗布隔開(kāi)各足趾，以無(wú)菌紗布覆蓋創(chuàng)面，無(wú)菌敷料包扎，繃帶固定。第8天，患者分泌物減少。第11天，患者開(kāi)始使用自體富血小板凝膠，傷口未見(jiàn)滲血、滲液，右足拇趾腫脹減輕，分泌物逐漸減少，無(wú)明顯臭味，創(chuàng)面面積及深度較前縮小至愈合。

患者及家屬教育：《指南》指明，對(duì)于糖尿病足患者及家屬，需要進(jìn)行教育。糖尿病足防范大于治療，進(jìn)行教育可增加患者及家屬足部護(hù)理知識(shí)和自我保護(hù)意識(shí)，降低糖尿病足發(fā)生率。同時(shí)，進(jìn)行心理干預(yù)可增加患者的治療信心，改善步行行為，增加無(wú)痛性行走距離，提高患者生活質(zhì)量。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師對(duì)患者及家屬進(jìn)行糖尿病足教育。1）建議患者穿柔軟合腳的鞋襪，每天更換襪子，保持衛(wèi)生。洗腳水溫低于37℃，日常保持足部皮膚濕潤(rùn)；剪趾甲時(shí)特別注意；若足部畸形，選擇定制的壓力鞋，以防足底潰瘍復(fù)發(fā)。2）改善生活方式，吸煙是重要危險(xiǎn)因素，患者需戒煙，家屬也避免抽煙。3）待糖尿病足潰瘍完全愈合后，鼓勵(lì)患者步行鍛煉，強(qiáng)度達(dá)到引發(fā)間歇性跛行后休息，鍛煉時(shí)長(zhǎng)超過(guò)0.5 h，每周至少3次，連續(xù)3個(gè)月。4）規(guī)律服藥，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。5）定期復(fù)診評(píng)估，在醫(yī)師的指導(dǎo)下調(diào)整降糖藥。

表2 糖尿病足抗感染藥物的選擇Tab.2 Selection of anti-infective drugs for diabetic foot

表3 患者治療變化情況Tab.3 Changes of patients during treatment

2.2 監(jiān)護(hù)結(jié)果

指標(biāo)監(jiān)護(hù)：入院后，患者進(jìn)行了正規(guī)的糖尿病及并發(fā)癥治療，詳見(jiàn)表3。

不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)：入院第5天，患者eGFR下降明顯［31.16 mL/（min·1.73 m2）］，篩 查 患 者 用 藥，考 慮eGFR下降與使用二甲雙胍有關(guān)，立即停用二甲雙胍；第13天復(fù)查，eGFR 54.76mL/（min·1.73m2），B型尿鈉肽及肝酶水平上升，考慮與服用左氧氟沙星片有關(guān)，停用左氧氟沙星，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果換用亞胺培南西司他丁抗感染后指標(biāo)恢復(fù)正常。

3 小結(jié)

患者糖尿病史21年多，未規(guī)律服用降糖藥，未定期于醫(yī)院復(fù)查，導(dǎo)致出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性、周圍神經(jīng)病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥。分析原因主要是，患者自身依從性不佳，對(duì)糖尿病的管理和治療無(wú)正確的認(rèn)識(shí)?！吨改稀窂?qiáng)調(diào)患者及家屬共同參與糖尿病足的管理。臨床藥師也應(yīng)積極參與糖尿病足的管理，優(yōu)化患者用藥，提供合理用藥指導(dǎo)，關(guān)注藥品不良反應(yīng)。

糖尿病足的治療及管理是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，不僅需要個(gè)體化的治療方案，還需要充分的醫(yī)患溝通和用藥教育。臨床藥師參與臨床治療，可彌補(bǔ)臨床醫(yī)師對(duì)患者用藥教育的不足，減輕臨床醫(yī)師的工作負(fù)荷，及時(shí)將新的治療理念帶入臨床。臨床藥師對(duì)糖尿病患者開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)，有助于規(guī)避藥品不良反應(yīng)，延緩急性加重，有助于協(xié)助醫(yī)師權(quán)衡利弊，制訂更加合理的治療方案，確保用藥安全有效，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［14-15］。