韓宇飛 高明利 劉東武

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以破壞性與對稱性關(guān)節(jié)病變、關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)畸形、晨僵、手足腕踝顳頜關(guān)節(jié)炎等癥狀為主，不僅會(huì)降低患者的運(yùn)動(dòng)功能，還會(huì)累計(jì)呼吸、腎臟、心臟等系統(tǒng)，使得患者的生活、工作受到嚴(yán)重的影響[1]。若是患者的病情得不到及時(shí)有效的控制，會(huì)引發(fā)干燥綜合征、心包炎、貧血、壞死性脈管炎等并發(fā)癥，威脅其生命安全[2]。目前，醫(yī)療領(lǐng)域?qū)︻愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚處于研究階段，但也有學(xué)者認(rèn)為遺傳、環(huán)境均是引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要因素，與此同時(shí)該病患者的滑膜組織以及滑膜液內(nèi)均存在較多的免疫細(xì)胞與免疫分子等物質(zhì)，說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生可能與這類物質(zhì)的活化或釋放具有相關(guān)性，或是在上述物質(zhì)的作用下加快患者病情的進(jìn)展速度[3]。

1 免疫細(xì)胞

1.1 滑膜B 細(xì)胞

自從類風(fēng)濕因子被研究證實(shí)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病密切相關(guān)后，大部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞在該病的發(fā)生過程中占據(jù)重要的地位。具體來說，類風(fēng)濕因子是B 細(xì)胞分泌出的IgM 抗體，其具有識別免疫球蛋白Fe 段、形成免疫復(fù)合物等作用，并且可以釋放趨化因子以及固定補(bǔ)體，使炎細(xì)胞聚集于患者關(guān)節(jié)中[4]。此時(shí)，被激活的炎細(xì)胞會(huì)對免疫復(fù)合物產(chǎn)生吞噬作用，并釋放出蛋白水解酶，直接破壞關(guān)節(jié)組織。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，大部分正常人體內(nèi)同樣存在類風(fēng)濕因子，說明B 細(xì)胞可引發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但并非是引發(fā)該病的唯一細(xì)胞[5]。

1.2 滑膜巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是可在多種炎癥反應(yīng)中發(fā)揮促進(jìn)作用的主要炎癥細(xì)胞，經(jīng)研究[6]發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的軟骨組織、滑膜細(xì)胞中有大量的巨噬細(xì)胞存在，說明巨噬細(xì)胞是引發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞之一。同時(shí)，在滑膜巨噬細(xì)胞被激活后可使MHC Ⅱ分子、趨化因子與炎癥因子等過度表達(dá)，并且TL-Iβ水平、TNF-α 水平、巨噬細(xì)胞數(shù)量均與患者關(guān)節(jié)損傷程度、臨床癥狀具有一定的相關(guān)性[7]。

1.3 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞在人體外周血中占比60%，是人體最重要的免疫細(xì)胞，具有殺菌、吞噬與區(qū)劃等重要作用。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)翳組織中相對缺少中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致醫(yī)療領(lǐng)域?qū)W者長期以往對中性粒細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用未予以高度關(guān)注。后經(jīng)研究[8]表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期時(shí)患者滑膜液內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量會(huì)顯著上升，并且中性粒細(xì)胞處于激活狀態(tài)，說明在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生過程中，中性粒細(xì)胞發(fā)揮著一定的作用，尤其是被激活的中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生多種物質(zhì)，例如水解酶、各種蛋白酶等，從而裂解透明質(zhì)酸，導(dǎo)致人體關(guān)節(jié)受損。

1.4 T 細(xì)胞

大量的T 細(xì)胞會(huì)聚集在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織和滑膜液內(nèi)，這提示臨床，T 細(xì)胞可能與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有密切的關(guān)系。此病的發(fā)生由抗原提呈細(xì)胞（APC）、CD4+細(xì)胞相互作用而成。T 細(xì)胞與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（MHC Ⅱ）、抗原多肽相結(jié)合，會(huì)激活巨噬細(xì)胞等，將前炎癥細(xì)胞因子釋放，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等，此類細(xì)胞因子會(huì)激活滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，使其分泌多種降解糖蛋白和膠原的酶，從而破壞組織[9-10]。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）具有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制的作用，其中最重要的細(xì)胞室CD4+、CD25+Treg，其對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用正逐漸收到科研人員的重視。有研究[11]表明，在未使用緩解病情治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者或治療效果不理想的患者中，其外周血內(nèi)的CD4+、CD25+Treg 數(shù)量相對較少，且數(shù)量與患者病情活動(dòng)程度呈現(xiàn)為負(fù)相關(guān)，這表示，CD4+、CD25+Treg 是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病、病情發(fā)展的重要因素。同樣有研究[12]表明，未接受治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期患者外周血中的Treg 水平相對較低，而經(jīng)過治療且病情控制良好的患者的Treg 水平與正常人群無明顯的差異，這說明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的病程及治療情況會(huì)受到Treg 的影響。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的Treg 功能降低，會(huì)使Th1 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)有害的自身免答，導(dǎo)致其出現(xiàn)慢性炎癥。

2 自身抗原

醫(yī)療領(lǐng)域?qū)W者經(jīng)過對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的自身抗原的研究后發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在抗體反應(yīng)與T 細(xì)胞，而抗體反應(yīng)與T 細(xì)胞均是由患者自身抗體所引起，主要包括與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的兩大類抗原：第一類是患者關(guān)節(jié)局部所表達(dá)的抗原，其中以PG、人類軟骨糖蛋白39 與C Ⅱ?yàn)橥怀龊蜻x抗原，研究發(fā)現(xiàn)這類抗原能夠?qū)?dòng)物自身免疫產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，但是否可引發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前仍處于未知階段；第二類抗原主要是多種蛋白，例如遍在蛋白、外源性抗原與翻譯后改變蛋白[13-14]。雖然，目前已經(jīng)證實(shí)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中有大量自身抗原存在，但抗原與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系仍需要做進(jìn)一步研究。

3 細(xì)胞因子

3.1 IL-1

IL-1 是目前被認(rèn)定為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中一種最重要的細(xì)胞因子，尤其是在該病進(jìn)展期時(shí)可加重患者關(guān)節(jié)的破壞程度。此外，體外IL-1 與 IL-B 能夠?qū)魏思?xì)胞生成因子、成纖維細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞等物質(zhì)發(fā)揮誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致骨破壞，再加上類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)IL-1 與IL-Ra 處于不協(xié)調(diào)狀態(tài)，從而引發(fā)具有破壞性的滑膜炎癥，而IL-1 抗體與重組IL-Ra也能夠促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥的顯著改善[15]。

3.2 IL-6

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑液、血清中，IL-6 始終保持升高趨勢，并且其作為B 細(xì)胞分化因子，可誘導(dǎo)高y 球蛋白與自身抗體產(chǎn)生，其中產(chǎn)生的自身抗體包含著一定的類風(fēng)濕因子。同時(shí)，IL-6 可在新陳代謝的過程中加快破骨細(xì)胞的形成速度，說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)的骨質(zhì)疏松、軟骨破壞可能與IL-6 密切相關(guān)，再加上IL-6mRNA 是局限于滑膜A 細(xì)胞與滑膜B 細(xì)胞構(gòu)成的滑膜襯內(nèi)層，有學(xué)者認(rèn)為IL-6 主要產(chǎn)生于人體局部病灶中[16]。

3.3 IL-17

在細(xì)胞因子引發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究中，IL-17 是發(fā)現(xiàn)較晚的一種細(xì)胞因子，其中包括IL-17A、IL-17B、IL-17C 等。研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的IL-17 水平相對高于健康人，且該細(xì)胞因子能夠?qū)D(zhuǎn)錄的NF-kB 產(chǎn)生刺激，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞與上皮細(xì)胞分泌IL-6 與IL-8，并促進(jìn)T 細(xì)胞的增生[17]。同時(shí)，IL-7 對人體滑膜細(xì)胞具有啟動(dòng)作用，可使粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落產(chǎn)生后對前列腺素與因子進(jìn)行刺激，提示IL-17 在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著一定作用，并且可同其他炎癥細(xì)胞因子形成炎癥網(wǎng)絡(luò)中心，促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情的進(jìn)展。

3.4 IL-8

IL-8 屬于白細(xì)胞趨化因子，可促進(jìn)其他中性粒細(xì)胞功能的增強(qiáng)，其中包括釋放溶媒體酶、產(chǎn)生氧自由基等。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體內(nèi)，IL-8 可使中性粒細(xì)胞大量聚集于滑膜中，繼而增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性及其自身具備的破壞作用。

3.5 TNF-α

除去IL-1 之外，TNF-α 也是參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生的重要細(xì)胞因子，并且該細(xì)胞因子的水平可反映出患者關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度，說明TNF-α 的過度表達(dá)能夠促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。

3.6 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs 是一組蛋白水解酶，含有鋅離子，可以將細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)所有的蛋白成分水解。有研究[18]認(rèn)為，MMPs 的活化是細(xì)胞外基質(zhì)講解的限速環(huán)節(jié)。MMPs 功能多種，降解細(xì)胞外基質(zhì)是主要功能，其在很多病理生理過程中有重要的作用，如胚胎發(fā)育、細(xì)胞遷移、傷口愈合、血管形成、惡性腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移等。MMPs 主要通過講解血管緊張素、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白。轉(zhuǎn)化生長因子-α、IL-1β 等參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)及信號傳導(dǎo)過程。檢測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液，顯示MMP-1、MMP-2、MMP-3 水平升高，會(huì)對患者細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)受到病理損害。通過抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的MMPs 表達(dá)，能避免患者的骨關(guān)節(jié)遭到破壞，患者體內(nèi)IL-6、TNF-α 的表達(dá)水平與MMPs 有密切的關(guān)系，與MMP-1、MMP-3、MMP-9 為正相關(guān)，這說明，MMPs 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有關(guān)。

4 腸道菌群

多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展與人體腸道微生物的組成有密切的關(guān)系，如炎癥性腸病、過敏性疾病、多發(fā)性硬化癥等。這是因?yàn)榛加凶陨砻庖咝约膊〉幕颊唧w內(nèi)微生態(tài)失衡，有益生物豐度降低，會(huì)減弱微生物功能，使得人體腸道免疫屏障受到損傷，增加炎癥反應(yīng)。有研究[19]針對腸道菌群與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行了試驗(yàn)，對健康人群及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的糞便、唾液進(jìn)行了測序分析，結(jié)果顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的微生物組成與健康人群有明顯的區(qū)別。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特異性抗體包括ACPA 和RF，有文獻(xiàn)[20-21]稱，ACPA 的產(chǎn)生及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎有密切的關(guān)系。近年來，測序技術(shù)不斷發(fā)展，高通量測序未接受治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期患者與健康人群的糞便，結(jié)果顯示，患者糞便中普氏菌的豐度增加，比健康人群高出不少，且普氏菌的豐度與HLADRB-1 風(fēng)險(xiǎn)等位基因的存在有密切關(guān)系，呈現(xiàn)為負(fù)相關(guān)，這表示，在缺乏遺傳易感因素的情況下，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展與人體腸道微生物有密切的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，目前臨床上對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制已有深入認(rèn)識，雖然該病的病理過程相對復(fù)雜，再加上多種免疫細(xì)胞與免疫分子可相互作用并形成龐大網(wǎng)絡(luò)，顯著增加發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜屬性，但醫(yī)療領(lǐng)域?qū)W者結(jié)合以上提出的多項(xiàng)因素以及相關(guān)資料制定出綜合治療方案，有利于提高當(dāng)前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效與預(yù)后。