陳偉，申月明，曾亞

（長沙市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 長沙 410008）

放射治療是目前治療肺癌、食管癌等其他縱膈腫瘤的重要手段之一。由于食管的鱗狀上皮對放射性物質(zhì)敏感，因此，在放療過程中可能會發(fā)生放射性食管損傷，導(dǎo)致食管黏膜充血、水腫，輕者引起反酸、吞咽困難及胸骨后疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)食管穿孔或食管氣管瘺，影響放療療效的同時也極大的影響患者的生存質(zhì)量。Baker等[1]認(rèn)為放射性食管炎是胸部惡性腫瘤放射治療劑量限制性的不良反應(yīng)。

康復(fù)新液是一種中藥黏膜保護(hù)劑，從美洲大蠊干燥蟲體中提取而來，其主要成分為多元醇類及肽類活性物質(zhì)，可抑酸、抗炎、促進(jìn)血管新生、蓋上微循環(huán)，加快肉芽組織生長，修復(fù)創(chuàng)面[2]。近年來，康復(fù)新液治療放射性食管炎的臨床研究已有部分報道，但缺乏對其治療放射性食管炎療效的系統(tǒng)評價。本研究采用Meta分析對康復(fù)新液治療放射性食管炎的臨床療效進(jìn)行評價，為其臨床在臨床中的應(yīng)用提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)，收集2019年3月前公開發(fā)表的關(guān)于康復(fù)新液單用或者聯(lián)合用藥治療放射性食管炎的文獻(xiàn)。檢索不限地域，發(fā)表類型及語言。主要檢索詞包括：中文檢索詞“康復(fù)新”“康復(fù)新液”“放射性食管炎”和英文檢索詞“Kangfuxin”“Kangfuxin Ye”“Kangfuxin liquid”“Radiation esophagitis”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：經(jīng)病理組織活檢確診為食管癌、肺癌或其他胸部腫瘤并進(jìn)行放射性治療的患者；②干預(yù)措施：比較康復(fù)新和其他西藥、中藥單藥或者聯(lián)合治療放射性食管炎的臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為非放射性食管炎患者；②治療組干預(yù)措施采用其他非藥物治療；③單純描述性研究，無對照組；④護(hù)理研究、動物實驗、綜述等非臨床研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 由兩名評價者獨(dú)立的按照預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見不一致時協(xié)商解決或參考第三方意見。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息，實驗設(shè)計，主要檢測數(shù)據(jù)：RTOG（Radiation Therapy Oncology Group）放療毒性標(biāo)準(zhǔn)，反射性食管炎治療有效率，放射性食管炎發(fā)生時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計軟件STATA 12.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＞50%，認(rèn)為有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模式，否則采用固定效應(yīng)模式，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于等級資料及二分類變量，計算OR值及95%可信區(qū)間；對于連續(xù)型變量，計算其加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%可信區(qū)間。納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏移則用漏斗圖描述。

2 結(jié)果

2.1 檢索過程及納入文獻(xiàn)研究特征 在6個數(shù)據(jù)庫中共檢測到相關(guān)中文文獻(xiàn)73 篇，其中在維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫查閱到相關(guān)文獻(xiàn)分別為24篇、27篇、22篇，未檢索到康復(fù)新液治療放射性食管炎的英文文獻(xiàn)。閱讀題目及摘要排除4篇，進(jìn)一步閱讀全文，重復(fù)報道1篇，無對照組3篇，主要結(jié)果缺失3篇，最終共18篇文獻(xiàn)納入研究。文獻(xiàn)納入的過程詳見圖1。

納入的18 篇文獻(xiàn)，其中隨機(jī)對照試驗12 篇[3-14]，非隨機(jī)對照試驗6篇[15-20]。隨機(jī)對照實驗中僅有3篇文獻(xiàn)[6，9，11]描述了隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表），另有1篇文獻(xiàn)[5]采用就診次序隨機(jī)分配，其他文獻(xiàn)未提及隨機(jī)方法。幾乎所有的文章均為涉及盲法實施和分配隱藏，僅1篇文獻(xiàn)[20]提及脫落失訪。所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。

共1 418 例患者納入研究，其中治療組715 例，對照組703例。文獻(xiàn)發(fā)表時間從2006年至2018年，均可獲得全文，其 中 13 篇 文 獻(xiàn)[3-8，11-15，18-19]報 道 了 RTOG 分 級 ，9 篇 文獻(xiàn)[3，7，9-12，15-17]報道了治療有效率，5 篇文獻(xiàn)[4-5，18-20]報道了放射性食管炎發(fā)生時間。文獻(xiàn)的特征詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)納入過程Figure 1 Literature inclusion process

2.2 RTOG 放療毒性的有序資料結(jié)果 共納入13 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，經(jīng)固定效用模式分析顯示（OR=0.393，95%CI：0.310～0.497，P=0.000），與對照組比較，使用康復(fù)新液治療組將放射性食管炎降低一個及一個以上等級的可能性增加了61.8%，見表2。

經(jīng)隨機(jī)效用模式分析顯示（OR=0.306，95%CI：0.240～0.391，P=0.000），見表3。與對照組比較，使用康復(fù)新液治療組將放射性食管炎降低一個及一個以上等級的可能性增加了69.4%。

表1 納入研究的基本信息Table 1 Basic information included in the study

表2 RTOG放療毒性的有序資料Meta分析結(jié)果（固定效應(yīng)模式）Table 2 meta-analysis results of sequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Fixed effect model)

表3 RTOG放療毒性的有序資料Meta分析結(jié)果（隨機(jī)效應(yīng)模式）Table 3 meta-analysis results ofsequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Stochastic effect model)

2.3 治療放射性食管炎的總有效率 共納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗提示各文獻(xiàn)之間沒有異質(zhì)性（I2=13.9%，P=0.318），采用固定效應(yīng)模式。698例患者結(jié)果顯示治療組及對照組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）；對于康復(fù)新液單用及聯(lián)合用藥分別進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，兩組總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=3.829，95%CI：1.612～9.099，P=0.002；OR=8.731，95%CI：4.755～16.033，P=0.000），表明康復(fù)新液單用及其聯(lián)合用藥治療組其總有效率要高于常規(guī)藥物治療放射性食管炎的總有效率，見圖2。

圖2 總有效率森林圖Figure 2 Forestplotoftotal efficiency

2.4 放射性食管炎發(fā)生時間 共納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗提示各文獻(xiàn)之間具有顯著異質(zhì)性（I2=93.9%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模式。378 例患者結(jié)果顯示，治療組及對照組放射性食管炎發(fā)生時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000），表明治療組的加權(quán)均數(shù)差高于對照組，康復(fù)新液能推遲放射性食管炎的發(fā)生時間，見圖3。

2.5 發(fā)表偏移 對康復(fù)新液治療放射性食管炎的RTOG 分級進(jìn)行漏斗圖分析，顯示所納入的研究明顯不對稱，具有較明顯的發(fā)表偏移，見表4。

圖3 放射性食管炎的發(fā)生時間Figure 3 The time of radioactive esophagitis

圖4 RTOG放療毒性的發(fā)表偏移Figure 4 Publication deviationofRTOG radiation toxicity

3 討論

通過系統(tǒng)評價1 418 例患者參與的18 項臨床試驗，對康復(fù)新治療放射性食管炎的臨床療效進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，同其他藥物比較，對于在縱膈腫瘤放療中出現(xiàn)的放射性食管炎患者，康復(fù)新及其聯(lián)合用藥能夠降低RTOG 等級（OR=0.393，OR=0.306），同時能夠降低發(fā)生率（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）并能推遲放射性食管炎的發(fā)生時間（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000）。

本研究產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能有：①治療組雖均使用康復(fù)新治療，但康復(fù)新使用的時間、劑量和次數(shù)不完全一致；②各組間的聯(lián)合用藥不一致；③對于縱膈腫瘤的類型、大小不同使用的放療劑量等也不相同。

康復(fù)新液是從美洲大蠊蟲體的乙醇提取物制成，具有通行血脈、養(yǎng)陰生肌的功效[21]。其主要成分為多元醇類、肽類、粘糖氨酸、黏氨酸和多種醋生長因子，是抗生素、激素等不能比擬的[22]?？祻?fù)新液能夠治療放射性食管炎的機(jī)制可能有：康復(fù)新液有效增強(qiáng)了創(chuàng)口牽張強(qiáng)度，能增加創(chuàng)面內(nèi)膠原的產(chǎn)生和沉淀，促組織重建。具有抗炎和傷口愈合性質(zhì)，促進(jìn)肉芽組織和血管生成、壞死組織脫落以及修復(fù)各種潰瘍和創(chuàng)面[23]。此外，康復(fù)新液中的黏糖氨酸具有活化非特異性細(xì)胞的免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原物質(zhì)的吞噬作用，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量、趨化和吞噬功能，同時通過分泌活性物質(zhì)對抗炎癥和組織修復(fù)，達(dá)到抗炎消腫的功能[24]。

本研究的局限在于：①所納入的文章均為中文文獻(xiàn)，無英文文獻(xiàn)，存在有發(fā)表偏移；②所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，所有的試驗均不設(shè)雙盲，雖然提及隨機(jī)分配，但僅有三篇文獻(xiàn)[6，9，11]描述了隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表），其他文獻(xiàn)未提及隨機(jī)方法，無文獻(xiàn)提及分配隱藏，提示存在一定的選擇偏移。

因此，還需要大樣本、高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)、雙盲的隨機(jī)對照試驗以明確其療效和安全性。