胡鴻波

遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)本鋼總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧本溪 117000

肺癌是臨床常見(jiàn)的、發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，其5年生存率僅為10%～15%[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌發(fā)病的80%以上，多數(shù)NSCLC 患者在被確診時(shí)已處于晚期，且部分患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]，失去根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，只能選擇其他治療方案。目前，全身化療是臨床使用較多的、可為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者延長(zhǎng)生存期、改善生存質(zhì)量的主要措施?？ㄣK屬于鉑類化合物，能直接破壞細(xì)胞DNA 以抑制腫瘤生長(zhǎng)[3]，但對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者而言，使用單一藥物效果欠佳。培美曲塞是新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有一定抑制作用[4]。由于其毒性較低且人體耐受性較好，被用于多種癌癥的治療。本研究旨在探討培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的效果與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年5月于遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)本鋼總醫(yī)院接受治療的80例老年晚期肺腺癌患者為受試對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對(duì)照組，各40例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～80歲且符合TNM 分期Ⅳ期肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②病理（氣管鏡或肺穿刺）證實(shí)為腺癌；③知情同意者；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器疾病、感染者；②合并嚴(yán)重血象異常者；③具備化療禁忌證者。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組患者予以d1 靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150218，規(guī)格：10 mL∶100 mg），用藥劑量參照濃度/時(shí)間曲線下面積（AUC）=5 計(jì)算（年齡≥70歲，再減量15%）。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：160402，規(guī)格：200 mg），在患者首次予以培美曲塞的前7 d 開(kāi)始口服葉酸，至少持續(xù)5 d，在治療開(kāi)始后一直服用，在患者最后一次予以培美曲塞后21 d 停止使用。第1次予以培美曲塞的前7 d 開(kāi)始肌內(nèi)注射維生素B12，隔9 周肌內(nèi)注射維生素B121次。d1 靜脈注射培美曲塞500 mg/m2，滴注時(shí)間為10 min。在予以培美曲塞前1 d、給藥當(dāng)日和后1 d 口服地塞米松?；颊呔?1 d 為1個(gè)周期，連用2個(gè)周期。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)方法 兩組患者均于治療前及治療2個(gè)月后取清晨靜脈血血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢查血清腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）]。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 生活質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 于治療前及治療2個(gè)月后所有患者均采用肺癌癥狀評(píng)分量表（LCSS）[6]對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。LCSS 共9個(gè)項(xiàng)目，其中6項(xiàng)評(píng)估肺癌主要癥狀（食欲減退、乏力、咳嗽、呼吸困難、咯血、疼痛），另外3項(xiàng)為總結(jié)性項(xiàng)目，評(píng)估患者相關(guān)癥狀困擾、身體活動(dòng)狀態(tài)影響及整體生活質(zhì)量影響。每個(gè)項(xiàng)目均使用0～100 分評(píng)分，患者得分越高表示生活質(zhì)量越差。

1.3.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)估使用實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[7]，患者治療前行胸部CT 掃描，測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)徑及體積，每個(gè)受累臟器最多測(cè)量2個(gè)病灶，累加最多5個(gè)病灶，記錄不可測(cè)量病灶（不測(cè)量其大小）。以短軸值＞15 mm 的淋巴結(jié)視為可測(cè)量、評(píng)估的病灶，具體療效標(biāo)準(zhǔn)如下。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，全部病理性淋巴結(jié)短軸值均＜10 mm；部分緩解（PR）：以臨界直徑的總和為參照，全部目標(biāo)病灶直徑總和減少程度＞30%；穩(wěn)定（SD）：以目標(biāo)病灶半徑總和最小值為參照，達(dá)不到緩解、惡化標(biāo)準(zhǔn)者；進(jìn)展（PD）：以目標(biāo)病灶直徑總和最小值為參照，全部目標(biāo)病灶直徑總和增加程度＞20%，但直徑總和增加絕對(duì)值必須＞5 mm，另出現(xiàn)新病灶也可認(rèn)為屬于惡化?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前及治療2個(gè)月后的血清腫瘤標(biāo)志物（CA125、CEA）、生活質(zhì)量（LCSS）水平，觀察兩組患者的療效及不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物的比較

聯(lián)合組治療后的CA125、CEA 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的CA125、CEA 水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較

聯(lián)合組患者治療后的LCSS 得分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的LC SS 得分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物的比較（±s）

組別 CA125（U/mL） CEA（ng/mL）聯(lián)合組治療前治療2個(gè)月后t值P值對(duì)照組治療前治療2個(gè)月后t值P值113.34±9.61 25.35±5.24 74.949 0.000 58.18±12.22 19.74±6.17 26.440 0.000 t 兩組治療2個(gè)月后比較值P 兩組治療2個(gè)月后比較值116.14±10.32 36.54±6.34 60.436 0.000 8.604 0.000 59.36±12.27 25.32±7.39 21.901 0.000 3.666 0.000

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較（分，±s）

組別 肺癌主要癥狀相關(guān)癥狀困擾身體活動(dòng)狀態(tài)影響整體生活質(zhì)量影響聯(lián)合組（n=40）治療前治療2個(gè)月后t值P值對(duì)照組（n=40）治療前治療2個(gè)月后t值P值268.47±52.63 153.24±35.28 16.580 0.000 59.87±7.54 30.69±5.87 27.524 0.000 65.17±8.11 36.57±6.34 25.036 0.000 67.14±7.85 42.54±6.51 21.669 0.000 t 兩組治療2個(gè)月后比較值P 兩組治療2個(gè)月后比較值270.17±53.64 201.21±39.87 9.328 0.000 5.699 0.000 60.35±7.69 41.27±6.34 17.202 0.000 7.745 0.000 65.59±8.23 45.56±7.44 16.169 0.000 5.817 0.000 67.41±7.89 51.04±7.14 13.777 0.000 5.564 0.000

2.3 兩組患者療效的比較

聯(lián)合組患者治療后的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者療效的比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，聯(lián)合組發(fā)生骨髓抑制15例，惡心嘔吐6例，外周神經(jīng)毒性8例；對(duì)照組發(fā)生骨髓抑制14例，惡心嘔吐4例，外周神經(jīng)毒性4例。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

臨床研究顯示，早期NSCLC 不具備顯著臨床特征，故患者被確診時(shí)，疾病已處于局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行根治手術(shù)[8]。培美曲塞是一種抗葉酸藥物，結(jié)構(gòu)核心為吡咯嘧啶基團(tuán)，作用機(jī)制為通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)依賴葉酸的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，并以此抑制腫瘤生長(zhǎng)[9]。有研究認(rèn)為，培美曲塞可抑制合成葉酸的多種必需酶，使細(xì)胞分裂停止在S期，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。因此，培美曲塞也被稱為多靶點(diǎn)抗葉酸制劑[11]?？ㄣK作為第2 代鉑類化合物，可通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞DNA 抑制DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[12]。

有研究認(rèn)為[13]，CA125、CEA 等血清腫瘤標(biāo)志物可作為肺癌療效評(píng)估的參考，且對(duì)患者生存預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后聯(lián)合組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組，提示培美曲塞聯(lián)合卡鉑能有效抑制患者血清腫瘤標(biāo)志物分泌。究其原因可能與培美曲塞競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種葉酸依賴性酶，使機(jī)體葉酸代謝和核苷酸合成異常[14]，進(jìn)而降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量明顯高于對(duì)照組，提示培美曲塞聯(lián)合卡鉑可以有效減輕老年晚期肺腺癌患者的癥狀，其原因可能與聯(lián)合用藥方案療效更顯著，能夠有效提高腫瘤緩解情況有關(guān)。

另一方面，本研究對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療效結(jié)果顯示，聯(lián)合組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。原因可能在于，培美曲塞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后在葉酰多谷氨酸酶作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸，而多谷氨酸可抑制胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶，參與阻斷嘌呤、嘧啶合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[15]?？ㄣK作為重金屬化療藥物，具備一定細(xì)胞毒性，可對(duì)腫瘤細(xì)胞膜造成損傷，進(jìn)而達(dá)到抗癌效果，與高爾云等[16]學(xué)者的研究一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)老年局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者而言，培美曲塞聯(lián)合卡鉑的治療效果較好，且安全性高，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后對(duì)癥處理，患者均能耐受，不影響繼續(xù)治療，屬于優(yōu)選方案。但本研究樣本量較小，今后研究可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討培美曲塞聯(lián)合卡鉑對(duì)患者近遠(yuǎn)期生存率、不良反應(yīng)的影響。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，療效顯著，安全性較好。