俸艷英 陽志軍

廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1心肺功能中心，2婦瘤科（南寧530021）

曲妥珠單抗是人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌患者靶向治療的首選［1］，能顯著地改善患者的預后，但其所致的長期相關心臟毒性作用越來越受到關注，主要表現(xiàn)從無癥狀左心室收縮功能障礙到明顯充血性心力衰竭。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）提出要了解曲妥珠單抗?jié)撛诘男呐K毒性作用需要嚴密監(jiān)測左心室射血分數(shù)（LVEF）［2］。然而，當LVEF降低時心肌細胞的損傷已至晚期，且預后不良。因此，尋找能早期、有效地預測曲妥珠單抗相關心臟毒性的指標成為亟需解決的問題。心率減速力（DC）通過檢測心動周期的調(diào)節(jié)痕跡，分析受試者全天心率整體趨向性和減速能力，是定量評估受試者迷走神經(jīng)張力的方法，通過動態(tài)心電圖檢測DC 進行危險分層可篩選心臟性猝死高風險患者［3］；如今該技術已廣泛應用于臨床，并進一步證實DC是多種心臟疾病不良結局的強有力預測因子［4-6］。本研究在曲妥珠單抗治療前測定DC，隨訪觀察曲妥珠單抗治療過程中及治療結束后LVEF 的變化評估心臟毒性，分析治療前DC 與心臟毒性的相關性，探討DC 在早期預測曲妥珠單抗相關性心臟毒性中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選自2015年6月至2017年6月在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)組織病理學證實HER2 陽性的浸潤性乳腺癌患者。入選標準：（1）已完成以蒽環(huán)類藥物阿霉素（ADM）或表柔比星（EPI）為主的輔助化療序貫紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗靜脈注射治療，曲妥珠單抗靜脈注射，首次劑量為8 mg/kg，隨后每3 周6 mg/kg 維持劑量，擬計劃持續(xù)1年；（2）放療技術采用三維適形、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強照射；（3）年齡＜65 歲；（4）體能狀態(tài)ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評分0～2 分；（5）曲妥珠單抗初始治療前常規(guī)十二導聯(lián)心電圖、血清生物標志物（肌鈣蛋白和腦鈉肽）正常；（6）超聲心動圖基線LVEF ≥55%。排除標準：（1）非心臟功能障礙原因停用曲妥珠單抗；（2）合并有心臟基礎疾病、高血壓、糖尿病、高脂血癥；（3）合并影響自主神經(jīng)功能的疾病，如甲狀腺功能異常；（4）失訪或隨訪資料不全；（5）腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移或合并其他惡性腫瘤患者。符合納入標準的患者，根據(jù)是否產(chǎn)生心臟毒性分為心臟毒性組和無心臟毒性組。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準及患者知情同意。

1.2 DC 檢測所有患者在曲妥珠單抗治療前一周內(nèi)采用美國DMS-300-4A 型號的動態(tài)心電圖記錄儀，行24 h 動態(tài)心電圖檢測，根據(jù)BAUER 等［3］計算法分析軟件自動計算DC值，單位為毫秒（ms）。

1.3 心功能監(jiān)測采用GE.C9 型彩色多普勒超聲診斷儀進行心功能評估，曲妥珠單抗治療前、治療中及治療結束后第一年每3 個月1 次LVEF 監(jiān)測，此后每半年1 次LVEF 監(jiān)測，如果有心功能不全臨床癥狀，患者應隨時進行左室射血分數(shù)評估，所有患者均在同一臺儀器上完成評估。觀察終點為曲妥珠單抗相關心臟毒性的發(fā)生，心臟毒性為隨訪中LVEF 較治療前下降≥10%或者LVEF ＜50%，伴隨有或無相關心力衰竭癥狀［7］。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料表示為均數(shù)±標準差，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗；采用二元logistic 回歸分析心臟毒性的影響因素。應用MedCalc統(tǒng)計軟件分析受試者工作特征（ROC）曲線，評價不同變量預測心臟毒性事件的能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線臨床特征150 例入選患者，年齡23～65 歲，心臟毒性組28 例（18.7%），其中3 例（2%）出現(xiàn)胸悶、乏力等輕-中度體力活動下降癥狀，其余患者為無癥狀左心室射血分數(shù)降低，未出現(xiàn)嚴重心力衰竭NYHA（New York Heart Association）Ⅳ級。心臟毒性組與無心臟毒性組在使用曲妥珠單抗前臨床基線特征比較，患者的年齡、蒽環(huán)類藥物治療劑量、DC 及基線LVEF 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 影響心臟毒性相關因素的多因素logistic 回歸分析將兩組患者的年齡、蒽環(huán)類劑量、心率、DC 及基線LVEF 和臨床相關的變量納入logistic 回歸分析，以有無心臟毒性發(fā)生為因變量，經(jīng)多因素分析結果顯示，蒽環(huán)類藥物高治療劑量、低DC 和低基線LVEF 是曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3 DC 與基線LVEF 在曲妥珠單抗心臟毒性中的預測能力評價以發(fā)生心臟毒性為狀態(tài)變量，分別以DC 和基線LVEF 為檢驗變量，繪制ROC 曲線。DC 的ROC 曲線下面積（area under the cure，AUC）為0.875（95%CI：0.812～0.924，P＜0.01），最佳診斷界值為4.5 ms，其對應的敏感性和特異性分別為78.6% 和83.6%。 基 線LVEF 的AUC 為0.763（95%CI：0.687～0.829，P＜0.01），最佳診斷界值為63%，其敏感性和特異性分別為67.9%和77.9%。DC 對心臟毒性發(fā)生的預測能力優(yōu)于基線LVEF，差異有統(tǒng)計學意義（P= 0.032），見圖1。

3 討論

曲妥珠單抗能顯著改善HER2 陽性乳腺癌患者的預后，是抗HER2 治療的標準選擇。然而，作為曲妥珠單抗主要不良反應之一，心臟毒性仍是臨床中的重要問題。先前的研究表明，曲妥珠單抗治療后相關心臟毒性Ⅲ級或Ⅳ級的發(fā)生率為23.2%，有12.7%的患者出現(xiàn)嚴重的心臟不良事件［8］，無癥狀左心室射血分數(shù)下降為8%～14%［9-10］。本研究中，盡管排除了高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、高齡等心臟毒性易感因素，150 例符合條件的患者中，心臟毒性發(fā)生率為18.7%（28 例），其中2%（3 例）為有癥狀心功能不全。因此，探索預測患者潛在有使用曲妥珠單抗相關心臟毒性風險的指標具有重要的臨床意義。對于高危患者需要進行早期干預，如使用心臟保護劑治療或調(diào)整治療方案以避免左心室功能障礙。

表1 心臟毒性組與無心臟毒性組臨床基線特征比較Tab.1 Comparison of clinical baseline characteristics between cardiotoxicity and non-cardiotoxicity groups

表2 影響心臟毒性發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis for the risk factors of cardiotoxicity

圖1 DC 與基線LVEF 預測心臟毒性的ROC 曲線Fig.1 Receiver operating characteristic curves of DC and baseline LVEF for the prediction of cardiotoxicity

本研究結果顯示在曲妥珠單抗使用前，蒽環(huán)類藥物高治療劑量、低DC 及低基線LVEF 是曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生的獨立危險因素。相關研究也顯示，高累積劑量的蒽環(huán)類藥物是曲妥珠單抗相關心臟毒性的危險因素［11-12］。但蒽環(huán)類藥物在乳腺癌化療中有著較好療效，所以仍被廣泛應用于臨床［13］。繼蒽環(huán)類藥物后序貫曲妥珠單抗治療的HER2 陽性乳腺癌患者，其心臟毒性發(fā)生率往往較高［14］，有研究將肌鈣蛋白、尿鈉肽、基線LVEF 等指標作為乳腺癌患者曲妥珠單抗治療相關心臟毒性的預測因子［15-17］，但各研究中患者異質(zhì)性較大，導致得出的結論不一致［11，17］。目前曲妥珠單抗相關心臟毒性的早期預測指標仍是臨床研究關注的問題。

本研究發(fā)現(xiàn)，在曲妥珠單抗開始使用前，無論蒽環(huán)類藥物累積劑量或基線LVEF 如何，DC 與曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生顯著相關，經(jīng)ROC 曲線分析顯示DC 對曲妥珠單抗心臟毒性的發(fā)生有較高的預測能力，其曲線下面積明顯大于基線LVEF（0.875vs. 0.768，P= 0.032）；而且數(shù)據(jù)分析顯示，DC 越低心臟毒性發(fā)生的風險更高、發(fā)病時間更早。

本研究的對象均為無器質(zhì)性心臟病的乳腺癌患者，但患者在整個抗癌治療過程不僅承受疾病本身及抗癌治療相關的軀體損傷，同時還承受來自于社會、經(jīng)濟、心理等多重創(chuàng)傷［18］。有確鑿的證據(jù)證明心理社會因素與心臟疾病有相關性［19-20］，研究顯示這些患者常并發(fā)嚴重的自主神經(jīng)功能紊亂，迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)調(diào)節(jié)心臟的平衡功能遭受破壞，迷走神經(jīng)對心臟的保護作用下降，這可能貫穿患者整個抗癌治療過程。DC 是定量評估患者迷走神經(jīng)張力高低的一種新的無創(chuàng)心電技術，在預警心臟事件中具有重要的臨床意義，有較高的特異性和敏感性，對不伴有器質(zhì)性心臟病患者也有較好的預警作用［21］。本研究顯示DC 越低，曲妥珠單抗相關心臟毒性的發(fā)生風險越高，其對心臟毒性的發(fā)生有較高的預測能力，其最佳預測截斷值為4.5 ms，與BAUER 等［3］研究一致。筆者之前的研究表明，DC 是表柔比星所致心臟毒性風險的有效預測因子［22］。DC 在靶向藥物和細胞毒性藥物所致的心臟毒性中有預測作用，其預測價值可能具有普遍性。因此，在使用抗癌藥物治療前進行DC 評估，可以將患者早期進行心臟毒性風險分層，并指導其抗癌治療及心臟毒性監(jiān)測管理。在抗癌治療期間，對于高風險患者可給予心血管保護藥物或心血管藥物，以降低心臟毒性的發(fā)生率［23-24］。

綜上，曲妥珠單抗使用前患者的DC 與其發(fā)生心臟毒性密切相關，有較強的臨床預測價值。但本研究也有一定的局限性，首先，本研究的樣本量較小，需要進行大規(guī)模、多中心的前瞻性研究來證實本研究的結論。第二，本研究在治療過程中及結束后沒有定期隨訪DC，無法了解治療過程及治療結束后DC 的變化是否與心臟毒性的發(fā)生緊密相關。因此，本研究還有待完善，需要進行DC 與LVEF 同步檢測，進一步證實DC 與曲妥珠單抗心臟毒性的相關性，為臨床提供便捷、有效的預測指標。