董珊珊 翟子敬 秦文娟 王臻 黃磊 馮佳 郭雪婷張彩云 劉奎燦 史文榮 王忠 蘆桂林

石河子大學(xué)，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1超聲醫(yī)學(xué)科，2心內(nèi)二科（新疆石河子832008）

近年來(lái)，卵巢癌嚴(yán)重威脅女性健康［1-2］。手術(shù)與化療結(jié)合作為卵巢癌治療的首選方案，紫杉醇與卡鉑的聯(lián)合已廣泛應(yīng)用于臨床［3］。然而，聯(lián)合用藥帶來(lái)明顯效果的同時(shí)也對(duì)患者心臟功能造成了巨大的影響［4-5］。但常規(guī)超聲無(wú)法早期準(zhǔn)確評(píng)估這種損傷。二維斑點(diǎn)追蹤成像（2D-STI）技術(shù)可以早期評(píng)估左心室心肌在縱向、圓周及徑向的整體及節(jié)段運(yùn)動(dòng)，以及通過(guò)心肌運(yùn)動(dòng)同步性判斷心臟收縮功能和室壁運(yùn)動(dòng)［6-7］。本文旨在應(yīng)用2D-STI技術(shù)檢測(cè)卵巢癌患者化療中左心室心肌收縮功能及運(yùn)動(dòng)同步性改變，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2019年7月至2020年3月的卵巢癌術(shù)后患者30 例，均采用紫杉醇（24 h 135 mg/m2）聯(lián)合卡鉑（3 h 300 ～400 mg/m2）化療6周期，3周為1療程，平均年齡（51.63±7.3）歲，分別于化療前，化療3周期，化療6 周期進(jìn)行檢查，對(duì)照組為門診30 例正常人，平均年齡（48.60 ± 6.5）歲，進(jìn)行相同檢查（二維超聲均測(cè)得LVEF ＞50%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）卵巢癌組為術(shù)后病理診斷為卵巢癌上皮性腫瘤，且尚未進(jìn)行放化療的患者；（2）年齡35 ～65 歲，既往無(wú)高血壓、糖尿病、其他自身免疫性疾病等已影響心室結(jié)構(gòu)與功能的疾??；（3）懷孕和處于哺乳期患者除外；（4）對(duì)照組為年齡、性別、身高、體重相匹配的健康人群；（5）本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法使用設(shè)備：GE Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭：4V，頻率：1.5 ～4.0 MHz?；颊唧w位：左側(cè)臥位，靜息，連心電圖，在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面，測(cè)量獲得：左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end systolic volume，LVESV）與左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），并于心尖四腔心切面，測(cè)量獲得：二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥）與組織多普勒二尖瓣環(huán)外側(cè)舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲╡'），求得E/e'值。并采集：心尖四腔、兩腔與三腔切面，以及左心室常規(guī)短軸切面（心尖、乳頭肌與二尖瓣口水平）的3 個(gè)心動(dòng)周期動(dòng)態(tài)圖，存儲(chǔ)。

在EchoPAC 7.0 內(nèi)置工作站，清晰顯示圖像，之后，選擇Q-analysis，然后是2D strain，繼而描記心內(nèi)膜輪廓至最佳，自動(dòng)獲取縱向應(yīng)變參數(shù)：整體心肌應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）、內(nèi)層心肌應(yīng)變（longitudinal strain of endo-myocardium，GLSendo）、中層心肌應(yīng)變（longitudinal strain of midmyocardium，GLS-mid）與外層心肌應(yīng)變（longitudinal strain of epi-myocardium，GLS-epi），然后獲取圓周應(yīng)變參數(shù)：整體心肌應(yīng)變（global circumferential strain，GCS）、內(nèi)層心肌應(yīng)變（circumferential strain of endo-myocardium，GCS-endo）、中層心肌應(yīng)變（circumferential strain of mid-myocardium，GCS-mid）與外層心肌應(yīng)變（circumferential strain of epi-myocardium，GCS-epi），同時(shí)測(cè)量自心電圖QRS 波起點(diǎn)至左心室心尖長(zhǎng)軸切面上的收縮期縱向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間（peak time of GLS，Tssl）及胸骨旁短軸切面上的圓周應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間（peak time of GCS，Tssc），求得左心室各個(gè)節(jié)段收縮期縱向及圓周應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差（Tssl-SD、Tssc-SD）及達(dá)峰時(shí)間最大差值（Tssl-Dif、Tssc-Dif）；并計(jì)算縱向及圓周應(yīng)變延遲指數(shù)（LSDI、CSDI），對(duì)左心室各個(gè)心肌節(jié)段縱向及圓周應(yīng)變峰值與主動(dòng)脈瓣關(guān)閉點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的收縮末應(yīng)變的差值求和。多次操作，取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不服從正態(tài)分布，則以M（QR）表示；符合方差齊性的計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，方差不齊的計(jì)量資料采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)；符合方差齊性的計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用ROC 曲線評(píng)價(jià)分層應(yīng)變參數(shù)對(duì)卵巢癌化療致左心室功能變化的診斷效能，確定最佳截?cái)帱c(diǎn)；各應(yīng)變參數(shù)與藥物劑量之間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析；隨機(jī)抽取10 例患者的圖像數(shù)據(jù)，由兩名相同資質(zhì)及豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師，對(duì)應(yīng)變參數(shù)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量，用于重復(fù)性檢驗(yàn)；隨機(jī)抽取10 例患者的圖像數(shù)據(jù)，由同一超聲醫(yī)師重復(fù)測(cè)量2 次，用于觀察者內(nèi)的重復(fù)性檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組常規(guī)參數(shù)比較卵巢癌化療前組與對(duì)照組的參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而分析可得化療3 周期與6 周期LVEDV、LVEF、e'降低，E/e'值增大，且化療6 周期更顯著（P＜0.05），余參數(shù)無(wú)明顯變化，顯示化療后左心室收縮及舒張功能可能出現(xiàn)降低。見表1。

2.2 各組應(yīng)變參數(shù)比較卵巢癌化療前組與對(duì)照組的參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療3 周期及6 周期GLS、GLS-endo、GLS-mid 及GCS、GCS-endo、GCS-mid 減低，且化療6 周期更顯著，而GLS-epi 與GCS-epi 僅在化療6 周期出現(xiàn)降低，顯示化療后三層心肌受損時(shí)間及程度不同，內(nèi)層及中層心肌早期受損且較嚴(yán)重。見表2、圖1、2。

表1 四組常規(guī)超聲比較Tab.1 Comparison of conventional ultrasound in four groups± s

表1 四組常規(guī)超聲比較Tab.1 Comparison of conventional ultrasound in four groups± s

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.05；與化療前組比較，#P ＜0.05；與化療3周期組比較，ΔP ＜0.05；LVEDV、LVESV、LVEF、E、e'：分別為左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉偌敖M織多普勒二尖瓣環(huán)外側(cè)舒張?jiān)缙诜逯盗魉?/p>

L）LVESV(mL)LVEF(%)E(m/s)e'(m/s)E/e'值132.31 ± 4.2162.13 ± 1.880.82 ± 0.020.09 ± 0.018.08 ± 0.49 432.19 ± 4.4662.03 ± 1.670.82 ± 0.020.09 ± 0.018.10 ± 0.56分組對(duì)照組化療前組化療3 周期組化療6 周期組F 值P 值LVEDV（m 107.09 ± 8.3 105.95 ± 9.8 93.37 ± 10.84*#74.47 ± 10.25*#Δ 70.932＜0.001 30.51 ± 4.26 30.41 ± 4.11 1.762 0.158 60.80 ± 1.88*#59.67 ± 1.66*#Δ 12.838＜0.001 0.82 ± 0.02 0.81 ± 0.02 0.995 0.398 0.08 ± 0.01*#0.07 ± 0.01*#Δ 24.127＜0.001 9.16 ± 0.51*#10.57 ± 0.98*#Δ 92.121＜0.001

表2 四組間分層GLS、GCS 比較Tab.2 Comparison of GLS and GCS among four groups ± s

表2 四組間分層GLS、GCS 比較Tab.2 Comparison of GLS and GCS among four groups ± s

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.05；與化療前組比較，#P ＜0.05；與化療3 周期組比較，ΔP ＜0.05；GLS、GLS-endo、GLS-epi、GLS-mid：分別為整體心肌縱向應(yīng)變、內(nèi)層心肌縱向應(yīng)變、中層心肌縱向應(yīng)變及外層心肌縱向應(yīng)變；GCS、GCS-endo、GCS-mid、GCS-epi：分別為整體心肌圓周應(yīng)變、內(nèi)層心肌圓周應(yīng)變、中層心肌圓周應(yīng)變及外層心肌圓周應(yīng)變

組別對(duì)照組化療前組化療3 周期組化療6 周期組F 值P 值GLS 21.06 ± 3.06 20.96 ± 3.17 18.30 ± 2.79*#15.96 ± 2.82*#Δ 20.210＜0.001 GLS-endo 25.03 ± 2.71 24.57 ± 3.45 21.80 ± 2.87*#19.23 ± 3.03*#Δ 23.701＜0.001 GLS-mid 22.27 ± 3.29 21.73 ± 3.46 19.33 ± 2.99*#17.30 ± 3.64*#Δ 14.005＜0.001 GLS-epi 19.90 ± 3.80 19.10 ± 3.80 19.03 ± 2.60 16.73 ± 2.27*#Δ 5.464 0.002 GCS 22.06 ± 3.67 21.80 ± 4.41 19.73 ± 4.22*#18.23 ± 4.05*#Δ 5.86 0.001 GCS-endo 35.60 ± 3.88 35.37 ± 2.89 33.23 ± 3.39*#32.13 ± 4.34*#Δ 6.296 0.001 GCS-mid 23.17 ± 3.95 22.83 ± 3.80 21.70 ± 3.01*#20.23 ± 3.38*#Δ 4.155 0.008 GCS-epi 13.97 ± 3.46 13.77 ± 3.18 13.63 ± 2.18 11.57 ± 3.28*#Δ 3.984 0.010

圖1 左心室分層GLS 應(yīng)變圖Fig.1 GLS strain diagram of left ventricular stratification

圖2 左心室分層GCS 應(yīng)變圖Fig.2 Strain diagram of GCs in left ventricular stratification

2.3 各組患者左心室同步性參數(shù)比較卵巢癌化療前組與對(duì)照組的參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療3 周期及6 周期，僅Tssl-SD 和LSDI 延遲，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），余參數(shù)無(wú)明顯變化，而與化療3 周期比較，僅化療6 周期TsslSD 延遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TsslSD可較好反應(yīng)左心室同步性變化。見表3。

表3 不同化療周期卵巢癌患者同步性參數(shù)比較Tab.3 Comparison of synchronous parameters of ovarian cancer patients in different chemotherapy cycles ± s

表3 不同化療周期卵巢癌患者同步性參數(shù)比較Tab.3 Comparison of synchronous parameters of ovarian cancer patients in different chemotherapy cycles ± s

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.05；與化療前組比較，#P ＜0.05；與化療3 周期組比較，ΔP ＜0.05；Tssl-SD、Tssc-SD：分別為收縮期縱向、圓周應(yīng)變達(dá)峰值時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差；Tssl-Dif、Tssc-Dif：分別為收縮期節(jié)段縱向、圓周應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間最大差值；LSDI、CSDI：分別為縱向、圓周應(yīng)變延遲指數(shù)

組別對(duì)照組化療前組化療3 周期組化療6 周期組F 值P 值Tssl-SD 13.17 ± 3.05 13.29 ± 3.20 13.79 ± 3.09*#16.42 ± 3.26*#Δ 6.959＜0.001 Tssc-SD 30.78 ± 10.81 31.62 ± 11.11 32.62 ± 11.27 34.02 ± 11.35 0.469 0.704 Tssl-Dif 30.98 ± 10.98 31.79 ± 11.29 32.76 ± 11.38 34.22 ± 12.86 0.429 0.733 Tssc-Dif 98.10 ± 15.93 102.68 ± 16.87 106.58 ± 16.88 107.54 ± 18.72 1.887 0.136 LSDI-10.58 ± 3.45-10.72 ± 3.44-13.25 ± 3.48*#-13.92 ± 3.56*#7.264＜0.001 CSDI-17.12 ± 2.41-17.32 ± 2.39-18.15 ± 2.21-18.59 ± 2.33 2.636 0.053

2.4 診斷效能GLS-endo、GLS-mid 及GCS-endo的AUC 均大于0.8（P＜0.05），敏感度、特異度均大于70%，Youden 指數(shù)均大于為0.6。其中GLS-endo的AUC（0.922）及特異度（86.67%）均最高，GLS 的敏感度最高（90.00%），顯示GLS-endo 可在早期敏感反應(yīng)左心室收縮功能變化。見表4、圖3。

表4 卵巢癌化療前后縱向及圓周分層應(yīng)變ROC 曲線Tab.4 ROC curves of longitudinal and circumferential stratified strain of ovarian cancer before and after chemotherapy

2.5 各參數(shù)與藥物累積劑量之間的相關(guān)性分析Tssl-SD 及LSDI 與藥物累積劑量均呈正相關(guān)，余各應(yīng)變參數(shù)與藥物累積劑量均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.01），且絕對(duì)值rGLSendo ＞rGLSmid ＞rGCSendo ＞rGCSmid ＞rGLS ＞rGCS ＞rGLSepi ＞rGCSepi ＞rLVEF，rTssl-SD ＞r LSDI，顯示GLSendo 與藥物累積劑量間具有負(fù)相關(guān)性。見表5。

圖3 分層應(yīng)變ROC 曲線Fig.3 ROC curve of delamination strain

2.6 左心室各層的重復(fù)性檢驗(yàn)觀察者內(nèi)及觀察者間的參數(shù)顯示：左心室GLS-endo、GCS-endo、Tssl-SD 的組內(nèi)重復(fù)性檢驗(yàn)ICC 分別為0.951、0.936、0.911，組間重復(fù)性檢驗(yàn)ICC 分別為0.916、0.944、0.917，其數(shù)值均大于0.8，說(shuō)明以上各參數(shù)的可信度與可重復(fù)性相對(duì)均較高。見圖4。

3 討論

近年來(lái)，紫杉醇聯(lián)合卡鉑作為卵巢癌化療首選方案，在消滅腫瘤細(xì)胞時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也造成了巨大損害［8］，尤其是心肌細(xì)胞，而常規(guī)超聲很難在早期準(zhǔn)確評(píng)估。當(dāng)LVEF 明顯減低時(shí)，藥物干預(yù)已不能完全恢復(fù)心肌功能。故早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌術(shù)后化療患者心肌損傷意義重大。左心室的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)取決于心肌纖維螺旋狀排列［9］，且3 層心肌纖維造就了不同壁間、不同節(jié)段間心肌高度同步的獨(dú)特運(yùn)動(dòng)［10］。CONG 等［11］研究表明了心肌受損后左心室整體功能變化不同步，縱向與圓周應(yīng)變可較敏感反應(yīng)心肌功能，故采用2D-STI 技術(shù)，在長(zhǎng)軸與圓周方向上對(duì)左心室各層心肌的收縮功能及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性進(jìn)行評(píng)估［12］。

表5 各應(yīng)變參數(shù)與藥物累積劑量之間的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation Analysis between strain parameters and drug cumulative dose

圖4 左心室各層重復(fù)性檢驗(yàn)Bland-Altman 圖Fig.4 Bland Altman diagram of repeatability test in each layer of left ventricle

本研究的常規(guī)超聲指標(biāo)顯示LVESV 在卵巢癌化療中無(wú)明顯變化（P＞0.05），而化療3 周期和6周期的LVEF 較化療前均輕度降低，且具有輕微降低趨勢(shì)（P＜0.05），表明了在化療影響下，卵巢癌患者的心功能降低，然而此變化較小，且仍處于臨床診斷正常標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)，若未能長(zhǎng)期隨訪，在臨床上易被忽視，這與趙維鵬等［13］研究相符，說(shuō)明常規(guī)超聲不能早期評(píng)價(jià)這種心肌損傷。同時(shí)TDI 相比于常規(guī)超聲受容量負(fù)荷等因素的影響?。?4-15］，故E/e'可作為反映左心室充盈壓力的良好指標(biāo)。本研究表明化療周期越長(zhǎng)，E/e'下降程度越明顯，且LVEDV出現(xiàn)下降，這表明左心室舒張功能降低，并可能較收縮功能下降明顯，且先于收縮功能下降，同時(shí)其收縮及舒張功能降低均與化療時(shí)間、劑量累積有關(guān)，這與林紀(jì)光等研究結(jié)果相一致［16］。可能是藥物毒性引起細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧自由基釋放造成心肌細(xì)胞損傷，纖維數(shù)量增多，先影響心肌舒張功能，繼而是收縮功能，且隨劑量增加而加重。

本研究還發(fā)現(xiàn)與化療前組相比，化療3 周期后GLS、GLS-endo、GLS-mid、GCS、GCS-endo 及GCSmid 均 減低，且化 療6 周期 更顯 著，而GCS-epi 與GCS-epi 僅在化療6 周期出現(xiàn)降低（均P＜0.05），說(shuō)明了卵巢癌化療患者心肌收縮功能早期已受損，且與藥物劑量呈負(fù)相關(guān)，并以GLS-endo 為著，重復(fù)性較高，同時(shí)ROC 曲線顯示GLS-endo 的AUC 及特異度最高，GLS 敏感度最高，表明了內(nèi)層心肌受損最為嚴(yán)重，并將影響中層心肌，最終影響外層心肌，且縱向應(yīng)變較圓周應(yīng)變更敏感，部分分層及整體應(yīng)變參數(shù)較LVEF 能更加敏感反應(yīng)心肌受損，這與徐瑞等的研究相符［17］?？赡苁切膬?nèi)膜下心肌為縱行心肌，在收縮上起主導(dǎo)作用，且心內(nèi)膜下內(nèi)層心肌為冠狀動(dòng)脈末梢血管，并與心外膜冠狀動(dòng)脈主干距離較遠(yuǎn)，微血管分布較為豐富，代謝速率較心外膜高，對(duì)氧與灌注血流量需求也更高，同時(shí)藥物濃度高且停留時(shí)間長(zhǎng)，故心內(nèi)膜下內(nèi)層心肌最先受損，當(dāng)化療周期延長(zhǎng)，藥物累積劑量增加，中層及外層心肌也相繼受損，顯示存在一定跨壁梯度。在臨床表現(xiàn)上，可能造成心率失常、心絞痛、心肌梗死，甚至心衰等疾?。?8-19］。

對(duì)左心室運(yùn)動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)，與化療前比較，化療3 周期及6 周期患者LSDI 和Tssl-SD 均明顯延長(zhǎng)（均P＜0.05），表明卵巢癌化療中，常規(guī)劑量的化療藥物即可引起心肌收縮不同步；而其余參數(shù)均未見明顯延遲，表明縱向運(yùn)動(dòng)同步性可反映化療早期心肌運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性損傷，這與安亞平等［20］研究一致?？赡苁撬幬镒饔孟拢瑑?nèi)層心肌心電-機(jī)械活動(dòng)過(guò)程更易受損，引起主要支配縱向運(yùn)動(dòng)的內(nèi)層心肌運(yùn)動(dòng)不同步［21］。然而，相比于化療3 周期，僅Tssl-SD 在化療6 周期后出現(xiàn)延遲（P＜0.05），這與譚婭等［7］的研究相符，表明Tssl-SD 較LSDI 更敏感，且重復(fù)性較高，可作為早期檢測(cè)心肌受損的有效參數(shù)。

本研究局限性在于本研究樣本量較小，2DSTI 技術(shù)依賴于超聲診斷醫(yī)師的水平，以及二維圖像質(zhì)量，且目前對(duì)紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療心肌舒張功能受損早于收縮功能機(jī)制尚不清楚，而且當(dāng)前僅能通過(guò)應(yīng)變值降低來(lái)說(shuō)明在心肌受損，仍需要擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步研究，同時(shí)提高診斷醫(yī)師水平及圖象質(zhì)量，以期可以確定截?cái)帱c(diǎn)，明確心肌受損指標(biāo)，提高診斷的準(zhǔn)確性，為臨床對(duì)卵巢癌化療方案優(yōu)化提供建議，在保證化療療效的同時(shí)減少心肌損害。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的卵巢癌患者在早期出現(xiàn)心功能受損，而2D-STI 技術(shù)，以GLSendo、Tssl-SD 為代表，可以早期反應(yīng)左心室的收縮功能及運(yùn)動(dòng)同步性，為臨床早期干預(yù)提供更客觀、更全面的診療依據(jù)。