李 偉 張良杰 李冬冬 趙守松

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科，安徽 蚌埠 233004

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全世界范圍內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率中高居第5位，嚴(yán)重威脅人類健康。我國的HCC亦是高發(fā)腫瘤之一，全球45%的因肝細(xì)胞癌死亡病例發(fā)生在我國[1]。以外科手術(shù)為主的綜合治療手段，很大程度上提高了HCC患者的生存率，延長了生存時(shí)間，但這依賴肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。在我國，大部分HCC患者起病隱匿，早期診斷較為困難，確診時(shí)多處于中晚期，晚期肝細(xì)胞癌約占全部肝癌患者的40%。晚期HCC患者常缺乏手術(shù)指征，目前臨床上以奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的FOLFOX方案為主要化療手段。然而，F(xiàn)OLFOX方案經(jīng)常規(guī)靜脈灌注后，腫瘤部位較低的藥物濃度限制了療效，同時(shí)高不良反應(yīng)發(fā)生率導(dǎo)致患者耐受性下降，為此對晚期HCC患者，我們利用肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)實(shí)施FOLFOX方案以期提高其療效并降低其不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究對比了蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院半年來對晚期HCC患者行FOLFOX方案經(jīng)肝動脈灌注化療與經(jīng)常規(guī)靜脈化療的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

40例患者均為蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科2018年1月至2018年6月住院患者，其中男23例，女17例，年齡在26～75歲之間(平均年齡46歲)。所有患者均經(jīng)臨床診斷為晚期肝細(xì)胞癌，腫瘤直徑較大，患者一般情況較差，均無外科手術(shù)指征。部分患者合并動靜脈瘺，不宜做栓塞治療。

1.2 治療方法

患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對照組兩組，每組各20例，治療前均簽署知情同意書。對照組患者采用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(FOLFOX)方案經(jīng)靜脈化療，所有患者在完成1次常規(guī)靜脈化療后，24～72 h觀察無特殊不適給予出院，出院前常規(guī)檢查血常規(guī)、生化常規(guī)、B超及腫瘤相關(guān)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)組于我院DSA導(dǎo)管室行肝動脈置管術(shù)，應(yīng)用Seldinger方法行股動脈穿刺術(shù)，行腹腔干動脈或肝動脈造影后，將微導(dǎo)管盡可能超選擇至腫瘤供血動脈，股動脈穿刺點(diǎn)外固定，返回病房?；颊叻挡》亢笈P床，予以接動脈化療泵，行肝動脈灌注化療(HAIC)治療。先動脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，維持1.5 h(d1)；后動脈滴注亞葉酸鈣200 mg/m2，持續(xù)1.5 h(d1)；隨后接5-FU動脈滴注首次劑量400 mg/m2，團(tuán)注(d1)；5-FU首劑結(jié)束后接5-FU 2 400 mg/m2持續(xù)動脈滴注維持46 h。20例實(shí)驗(yàn)組患者每人至少完成1次的HAIC治療，累積行36次HAIC治療。

1.3 影像學(xué)檢測腫瘤大小

所有患者治療前后均作B超及肝動脈造影檢查，測量腫瘤大小，對比治療前后腫瘤大小變化。

1.4 評估療效

評估患者治療療效(mRECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))，統(tǒng)計(jì)腫瘤客觀有效率(ORR)/疾病控制率(DCR)?？陀^有效率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)+疾病穩(wěn)定(SD)；疾病控制率(DCR)=CR+PR。隨訪調(diào)查患者無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、總生存時(shí)間(OS)與累計(jì)1年生存率。

1.5 不良反應(yīng)

治療過程中觀察患者的不良反應(yīng)如發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐、骨髓抑制、神經(jīng)感覺等并記錄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 患者基線特征

所有患者均經(jīng)臨床診斷為晚期肝癌，BCLC分期B期16例，C期24例，肝功能Child-A級者9例，Child-B級者31例，而行肝動脈灌注化療治療。所有入組患者基線指標(biāo)見表1，兩組患者在年齡、性別與疾病相關(guān)指數(shù)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有臨床可比性。

表1 患者基線特征

2.2 腫瘤縮小率

對照組患者影像學(xué)檢測結(jié)果顯示，20例患者中有8例腫瘤縮小率50%，有3例腫瘤縮小率25%，其余患者肝腫瘤均有不同程度縮小。實(shí)驗(yàn)組患者的影像學(xué)檢測結(jié)果顯示，20例患者中有10例腫瘤縮小率50%，有4例腫瘤縮小率25%，其余患者肝腫瘤均有不同程度縮小。1例合并門靜脈癌栓患者治療后門靜脈癌栓消失。結(jié)果表明，與常規(guī)靜脈灌注相比，F(xiàn)OLFOX方案經(jīng)肝動脈灌注化療后對腫瘤的抑制效果更明顯。具體見表2。

2.3 化療后患者臨床療效評價(jià)

對照組CR 10例，PR6例，SD 3例，PD 12例，ORR為 69%，DCR為53%；而實(shí)驗(yàn)組CR 12例，PR8例，SD 5例，PD 13例，ORR為 72%，DCR為60%。與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組臨床療效顯著提升(P<0.05)。見表3。

表2 患者腫瘤縮小率

表3 化療后臨床療效評價(jià)

2.4 患者生存分析

對照組中位隨訪時(shí)間8.5個(gè)月(2.2～11.8個(gè)月)，PFS為8.7個(gè)月(95%CI：6.3～10.3個(gè)月)，OS為9.8個(gè)月(95%CI：8.3～10.1個(gè)月)，累計(jì)1年生存率為60%；實(shí)驗(yàn)組中位隨訪時(shí)間為8.9個(gè)月(2.3～12.9個(gè)月)，PFS為 9.5個(gè)月(95%CI：6.5～10.8個(gè)月)， OS為10.9個(gè)月(95%CI：8.6～11.5個(gè)月)，累計(jì)1年生存率為80%。實(shí)驗(yàn)組較對照組的生存時(shí)間顯著延長(P<0.05)。見圖1,2。

2.5 不良反應(yīng)分析

對照組3～4度骨髓抑制發(fā)生率為15%(3/20)，神經(jīng)毒性發(fā)生率為25%(5/20)，而實(shí)驗(yàn)組3～4度骨髓抑制發(fā)生率為5%(1/20)，神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%(2/20)，F(xiàn)OLFOX方案經(jīng)肝動脈灌注化療后可顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

圖1 患者無進(jìn)展生存時(shí)間

圖2 患者總生存時(shí)間

3 討 論

最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示肝臟腫瘤已成為全球第五大常見腫瘤及第二大致死性腫瘤，每年新發(fā)病例超過78萬，死亡人數(shù)超過74萬例，其中半數(shù)以上的病例來自中國[2]。HCC是肝臟腫瘤的最主要類型，其起病隱匿，確診時(shí)大多處于中晚期[3]。按照巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)，晚期肝細(xì)胞癌的定義為患者有腫瘤相關(guān)癥狀(體力狀態(tài)評分ECOG 1～2分)、肝功能Child-Pugh分級A-B級，腫瘤侵潤血管或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。自然病程中，預(yù)期中位生存時(shí)間僅為6個(gè)月，1年生存率僅為25%。直至分子靶向藥物索拉非尼的出現(xiàn)，情況出現(xiàn)了改變。中國指南推薦索拉非尼作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[4]。

近年來，盡管新的靶向藥物如舒尼替尼、布立尼布、厄洛替尼等紛紛進(jìn)入臨床研究，但三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示沒有一種新的靶向藥物能夠作為晚期肝癌的一線或二線治療手段[5]。因此，有學(xué)者開始關(guān)注另一種系統(tǒng)治療手段：細(xì)胞毒性藥物，但患者對其不良反應(yīng)耐受性差以及肝癌細(xì)胞對早期化療藥物相對不敏感導(dǎo)致其應(yīng)用受到限制。近30年來，隨著支持治療包括中樞止嘔藥物及粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用，常見的化療不良反應(yīng)如嘔吐、骨髓抑制等被有效控制，提高了患者腫瘤化療的耐受性。更重要的是，新一代化療藥物如奧沙利鉑的研發(fā)應(yīng)用，大大提升了藥物抗腫瘤效果。對于晚期肝癌患者，采用奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(FOLFOX4)方案全身化療較單藥多柔比星化療顯著延長無疾病進(jìn)展時(shí)間，提高了腫瘤反應(yīng)率，提示FOLFOX4方案可能是一個(gè)安全有效的肝癌化療方案[6]。然而，F(xiàn)OLFOX4全身化療較單藥多柔比星并未顯著延長患者總生存時(shí)間(6.40個(gè)月∶4.97個(gè)月，P=0.070)。其可能的原因有以下兩點(diǎn)：首先化療藥物經(jīng)全身循環(huán)稀釋，腫瘤部位藥物濃度大大降低。其次高不良反應(yīng)率導(dǎo)致耐受性下降，F(xiàn)OLFOX4全身化療的3度及以上骨髓抑制發(fā)生率達(dá)55.7%，30%的患者因不良反應(yīng)中斷治療。

HAIC可能是克服以上兩個(gè)缺陷的最佳的解決途徑，它通過血管介入方法將化療藥物經(jīng)導(dǎo)管直接輸送到肝動脈。它的優(yōu)勢在于直接將化療藥物注入肝癌的供血動脈，較靜脈化療腫瘤區(qū)域藥物濃度和腫瘤客觀反映率顯著提高。一項(xiàng)日本的全國多中心大數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示相比保守治療，接受肝動脈灌注化療的晚期肝癌患者生存時(shí)間顯著延長(化療∶保守治療，14.0個(gè)月∶5.2個(gè)月，P<0.001)[7]。另外一項(xiàng)來自韓國的回顧性研究直接對比肝動脈灌注化療和索拉非尼治療門脈癌栓患者，結(jié)果研究顯示肝動脈灌注化療組的患者總生存時(shí)間顯著優(yōu)于接受索拉非尼的患者(7.1個(gè)月∶ 5.5個(gè)月，P=0.011)[8]。此外，有些研究也證實(shí)其對于老年晚期肝癌患者有生存獲益[9]，日本的肝癌治療指南把肝動脈灌注化療推薦為晚期肝癌的重要治療手段之一，對于主干或一級分支癌栓的肝癌甚至作為首選方案[10]。當(dāng)然相對于中期肝癌或單發(fā)肝癌切除術(shù)后輔助性介入治療中，TACE較灌注化療相比，可能有著更高的腫瘤控制率[11]。目前，肝動脈灌注化療的化療藥物選擇多以順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶為主。奧沙利鉑作為第三代鉑類，其化學(xué)機(jī)構(gòu)的二氨環(huán)己烷替代順鉑的氨基，不僅破壞腫瘤細(xì)胞DNA效果更強(qiáng)，而且對骨髓、肝臟等不良反應(yīng)較順鉑減輕。不同劑量奧沙利鉑肝動脈化療治療HCC的I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明150 mg奧沙利鉑肝動脈化療是安全的[12]。也有研究表明TACE聯(lián)合 FOLFOX4肝動脈灌注化療治療無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中晚期肝癌患者，其3～4度骨髓抑制不良反應(yīng)僅6.6%，神經(jīng)毒性發(fā)生率也僅11%(3度及以上0.86%)[13]。FOLFOX4方案對進(jìn)展期肝門區(qū)膽管癌，尤其對膽管浸潤型肝門區(qū)膽管癌也有著較高的腫瘤控制率、生存獲益率及低毒性[14]。經(jīng)皮植入藥盒系統(tǒng)經(jīng)肝動脈持續(xù)灌注化療同樣也能起到類似的臨床效果[15]。

我們的研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的晚期肝癌患者經(jīng)過肝動脈灌注化療后，腫瘤大小均有不同程度的縮小，與對照組相比其完全緩解率及部分緩解率、中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間、累計(jì) 1年生存率等均有顯著性提升，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。這提示FOLFOX方案經(jīng)肝動脈灌注化療具有良好的應(yīng)用前景，有望對晚期肝細(xì)胞癌的治療提供新的有效途徑。當(dāng)然，我們的臨床病例相對較少，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究。