亓西美 杜 洋 張萍萍 王冬梅 杜 波

泰安市中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東 泰安 271000

圍產(chǎn)期心肌病(peripartum cardiomyopathy, PPCM)多數(shù)是在妊娠最后1個(gè)月或者分娩后5個(gè)月內(nèi)發(fā)病?；颊叱霈F(xiàn)呼吸困難癥狀，超聲心動(dòng)圖提示左心室收縮功能減弱。目前我國(guó)PPCM實(shí)際發(fā)病率不詳，預(yù)后變化很大。隨著我國(guó)二胎政策開(kāi)放，高齡孕產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦、多胎妊娠婦女作為圍產(chǎn)期心肌病的高危人群數(shù)量持續(xù)擴(kuò)大。因PPCM癥狀無(wú)特異性，容易誤診或漏診，如治療不及時(shí)可發(fā)展成為永久性難治性心衰。本研究回顧分析我院PPCM的臨床特點(diǎn)、輔助檢查結(jié)果、治療方案及轉(zhuǎn)歸情況，為圍產(chǎn)期心肌病的診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn) (1)2008年1月至2019年5月間本院分娩；(2)診斷PPCM；(3)有隨訪資料。

1.1.2PPCM診斷標(biāo)準(zhǔn) 34例患者入選標(biāo)準(zhǔn)符合2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的指南：(1) 明確的心衰癥狀；(2) 出現(xiàn)在妊娠最后1個(gè)月至產(chǎn)后5個(gè)月以內(nèi)；(3) 除外其他導(dǎo)致心衰的疾病；(4)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于45%。

1.1.3隨訪 采用心臟彩超進(jìn)行復(fù)查。研究期間本院共分娩75 240例，診斷PPCM 44例，其中34例有完整隨訪資料，納入回顧性分析。

1.2 研究方法

1.2.1分組及相關(guān)定義 根據(jù)彩超復(fù)查結(jié)果，將34例患者分為治愈組(23例)和未愈組(11例)。治愈標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)查結(jié)果左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVED)≤50 mm，LVEF≥50%；未愈標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)查結(jié)果LVED>50 mm，LVEF<50%。治愈患者中在確立PPCM診斷6個(gè)月內(nèi)LVEF恢復(fù)至不低于50%稱(chēng)為早期恢復(fù)。

1.2.2資料收集 查閱病歷，收集患者年齡、體重指數(shù)、既往史、胎次、胎數(shù)、孕期血壓、發(fā)病史、首次診斷時(shí)的臨床情況和輔助檢查結(jié)果(血紅蛋白、C-反應(yīng)蛋白、血糖、尿酸、促甲狀腺激素、肌鈣蛋白I、心肌酶、腦利鈉肽、蛋白尿、心電圖和超聲心動(dòng)圖)以及隨訪時(shí)心電圖、超聲心動(dòng)圖結(jié)果；藥物治療方案和疾病轉(zhuǎn)歸結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 34例患者診斷時(shí)的一般資料

34例患者出現(xiàn)心力衰竭癥狀到就診確診時(shí)間顯示：18例(53%)為1周，6例(18%)為1月，5例(15%)為2月，3例(9%)為3月，2例(6%)為4月。治愈患者中11例(48%)為1天，5例(21%)為1周，2例(9%)為1月，3例(13%)為2月，2例(9%)為3月；未治愈患者中2例(18%)為1周，4例(36%)為1月，2例(18%)為2月，1例(9%)為3月，2例(18%)為4月。34例患者診斷PPCM時(shí)的年齡(31.8±6.9)歲，體重指數(shù)(31.2±3.7) kg/m2，其中初次妊娠15例(44%)，經(jīng)產(chǎn)婦19例(56%)， 單胎妊娠27例(79%)，雙胎妊娠7例(21%)，孕期發(fā)病10例(29%)，剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)病24例(71%)，孕期發(fā)病者均急癥剖宮產(chǎn)，24例剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)病患者中，除1例(甲亢危象死亡者)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已診斷為PPCM 5年外，余23例患者中，最短術(shù)后1天發(fā)病，最長(zhǎng)術(shù)后120天發(fā)病，平均28天發(fā)病。在產(chǎn)后2月內(nèi)發(fā)病比例18例(53%)，上呼吸道感染誘發(fā)2例(6%)。

2.2 34例患者診斷時(shí)的臨床表現(xiàn)

34例患者主訴中胸悶、憋喘、乏力29例(85%)，心慌27例(79%)，夜間不能平臥16例(47%)，咳嗽2例(6%)，合并貧血24例(71%)，合并高血壓15例(44%)，下肢動(dòng)脈栓塞1例(3%)。

2.3 34例患者診斷時(shí)的輔助檢查結(jié)果

血液化驗(yàn)指標(biāo)顯示，HGB 90～120 g/L者20例(59%)，60～90 g/L者4例(12%)；尿蛋白(+)8例(23%)，(2+)7例(21%)，(3+)6例(18%)；肌鈣蛋白I升高者6例(17%)，NT-proBNP均明顯升高(12 455.5±9 238.1) ng/L；心電圖檢查竇性心動(dòng)過(guò)速20例(59%)，胸前導(dǎo)聯(lián)或下壁導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置10例(29%)，室性心動(dòng)過(guò)速1例(3%)；超聲心動(dòng)圖測(cè)量：左室舒張末內(nèi)徑為(60.3±7.1)mm，LVEF為(35.9±9.8)%；7例(21%)有胸腔積液，2例(6%)有心室血栓，16例(47%)有二尖瓣返流，其中5例(15%)返流I度，10例(29%)二尖瓣返流II度，1例(3%)返流III度。

2.4 治愈組與未愈組患者的治療和轉(zhuǎn)歸分析

34例完成隨訪的患者在住院期間均予利尿劑治療，26例(77%)接受了ACEI/ARB(ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素II受體拮抗劑)治療，28例(82%)接受了β受體阻滯劑治療，25例(74%)接受了地高辛治療，16例(47%)接受了溴隱亭治療。對(duì)合并下肢動(dòng)脈栓塞1例(3%)、心室血栓2例(6%)患者加用低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝，調(diào)整INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)2～3之間，接受抗凝治療后血栓消失。23例治愈者的恢復(fù)時(shí)間為9-730天，中位數(shù)90天，其中17例(74%)患者表現(xiàn)為早期恢復(fù)；11例未治愈患者中最長(zhǎng)發(fā)病時(shí)間距現(xiàn)在(2019年5月)6年。

2.5 治愈組與未愈組患者的臨床資料分析比較

2.5.1治愈組與未愈組診斷時(shí)臨床特點(diǎn)比較：兩組在診斷時(shí)既往史、年齡、血壓、心率、發(fā)病時(shí)間、術(shù)后發(fā)病時(shí)間方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治愈組較未愈組體重指數(shù)(t=8.940，P<0.001)低、胎次(P<0.001)及胎數(shù)(P<0.001)少，治愈組以首次妊娠、單胎所占比例高。見(jiàn)表1。

表1 兩組診斷時(shí)臨床特點(diǎn)比較

2.5.2治愈組與未愈組診斷時(shí)血化驗(yàn)指標(biāo)比較 兩組在診斷時(shí)血紅蛋白、血糖、C反應(yīng)蛋白、促甲狀腺激素、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、NT-proBNP、尿酸方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治愈組較未愈組肌鈣蛋白(Z值=2.024，P=0.043)高、尿蛋白(P=0.002)少，無(wú)尿蛋白占得比例高。見(jiàn)表2。

2.5.3治愈組與未愈組診斷時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較 兩組在診斷時(shí)肺動(dòng)脈壓方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，左室舒張末內(nèi)徑(t值=2.965，P=0.006)、LVEF(t值=2.633，P=0.012)、二尖瓣返流(P<0.001)、胸腔積液(P<0.001)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治愈組較未愈組左室舒張末內(nèi)徑偏小，LVEF偏高，二尖瓣返流、胸腔積液程度輕，無(wú)二尖瓣返流及胸腔積液占得比例高，左室舒張末內(nèi)徑為63 mm時(shí)，兩組比較P=0.026(參考Fisher精確概率值)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表2 兩組診斷時(shí)血化驗(yàn)指標(biāo)比較

表3 兩組診斷時(shí)心臟彩超比較

2.5.4治愈組與未愈組治療方法的分析比較：兩組在應(yīng)用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、地高辛方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，應(yīng)用溴隱亭(P<0.001)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治愈組較未愈組應(yīng)用溴隱亭所占比例高，見(jiàn)表4。

3 討 論

在我國(guó)圍產(chǎn)期心肌病(PPCM)是一類(lèi)少見(jiàn)而預(yù)后不佳的非家族遺傳性特異性心肌病。該病于1971年Demakis等人[1]首次命名定義，經(jīng)多次補(bǔ)充修改，2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)對(duì)PPCM進(jìn)行明確的定義[2]，即：妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)LVEF<45%(擴(kuò)張型心肌病)伴或不伴左室擴(kuò)張，除外其他引起心力衰竭的疾病[3-4]。現(xiàn)有的PPCM的流行病學(xué)顯示，歐美亞非洲發(fā)病率總體不高，發(fā)生率與地域和人種相關(guān)，非裔美國(guó)人中該病的發(fā)生率較高[5-6]。

表4 兩組治療方法比較[(n(%)]

近年來(lái)由于PPCM診斷和鑒別技術(shù)提高，高齡產(chǎn)婦增加，再生技術(shù)發(fā)展以至多胞胎妊娠增加，使得該病的病例報(bào)道出現(xiàn)上升趨勢(shì)，發(fā)病率從1︰100至1︰4 000不等[6]。我國(guó)尚未見(jiàn)大型流行病學(xué)資料報(bào)道[7]，北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)1995年1月—2014年12月期間住院的患者進(jìn)行調(diào)查后得到PPCM 的發(fā)病率約為1︰1 067[8]。

PPCM發(fā)病機(jī)制尚不明確，近期研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激、泌乳素—組織蛋白酶D(cathepsin D)在PPCM的病理生理過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。除此以外，炎癥、病毒、自身免疫反應(yīng)、遺傳等因素也可能參與PPCM的起病過(guò)程[9]。本研究中，未愈組平均年齡、體重指數(shù)明顯高于治愈組，經(jīng)產(chǎn)婦占56%，雙胎占21%，高血壓占44%，產(chǎn)后2月內(nèi)發(fā)病占53%，符合文獻(xiàn)報(bào)道的種族、高齡(>30歲)產(chǎn)婦、妊娠高血壓、慢性高血壓、多胎妊娠、經(jīng)產(chǎn)婦、孕婦過(guò)度肥胖或產(chǎn)程延長(zhǎng)等[10]是引起PPCM的危險(xiǎn)因素。隨著我國(guó)二胎政策的開(kāi)放，多關(guān)注高齡、肥胖產(chǎn)婦、多次妊娠，多胎妊娠等PPCM高危人群，提高警惕，加強(qiáng)預(yù)防，是減少PPCM發(fā)病的重要途徑。

本研究中患者主訴胸悶、憋喘、乏力占85%，下肢動(dòng)脈栓塞占3%，室性心動(dòng)過(guò)速占3%，符合PPCM以心力衰竭為主要臨床表現(xiàn)[11]，常出現(xiàn)呼吸困難、乏力，偶可見(jiàn)惡性心律失常，血栓栓塞如肺栓塞、腦栓塞等，臨床上常易漏診，妊娠晚期或產(chǎn)后出現(xiàn)上述癥狀的患者應(yīng)高度警惕此病。超聲心動(dòng)圖是診斷及評(píng)估PPCM的重要檢查，該病的超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：LVEF<45%和(或)M型超聲左室縮短分?jǐn)?shù)<30%，且左室舒張內(nèi)徑>2.7 cm2/體表面積(m2)[12-13]。超聲心動(dòng)圖還可發(fā)現(xiàn)潛在的附壁血栓、二尖瓣三尖瓣反流、右室收縮功能不全及心包積液。本研究發(fā)現(xiàn)未愈組較治愈組左室偏大、LVEF值偏低，常合并中度二尖瓣返流、少到中量胸腔積液，符合心力衰竭預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素，也與國(guó)外研究結(jié)果類(lèi)似。本研究中左室舒張末內(nèi)徑大小在治愈組和未愈組間比較顯示，左室舒張末內(nèi)徑為63 mm時(shí)，兩組比較P=0.026(參考Fisher精確概率值)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示左室舒張末內(nèi)徑明顯擴(kuò)大(≥63 mm)的患者預(yù)后欠佳，與國(guó)外研究類(lèi)似。Chapa等[14]隨訪觀察32例PPCM患者后發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)左心室舒張末內(nèi)徑>60 mm以及LVEF<20%顯著增加左心室功能持續(xù)減退的風(fēng)險(xiǎn)。Goland[15]等也發(fā)現(xiàn)LVEF<25%是PPCM患者發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件的預(yù)測(cè)因素。Biteker等[16]則提出較高的基線LVEF水平是左心室功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。建議PPCM患者應(yīng)在出院時(shí)、產(chǎn)后6周、產(chǎn)后6個(gè)月、此后每年動(dòng)態(tài)復(fù)查超聲心動(dòng)圖[17]。此外，N 端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 作為診斷心力衰竭的敏感指標(biāo)，在大多數(shù)PPCM 患者中明顯升高[18]，本研究中未愈組(NT-proBNP)較治愈組明顯增高，肌鈣蛋白未愈組較治愈組偏低，提示心衰的嚴(yán)重程度、心肌損傷程度或者就診時(shí)發(fā)病時(shí)間均影響該病的愈后。

及早診斷并接受正規(guī)的治療可緩解癥狀、縮短左心室功能恢復(fù)的時(shí)間、降低死亡率。對(duì)產(chǎn)后非哺乳患者，所有抗心力衰竭藥物均可使用，哺乳者應(yīng)慎用ACEI或ARB類(lèi)藥物(但卡托普利、依那普利相對(duì)安全)，呋塞米、噻嗪類(lèi)利尿劑、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、地高辛可考慮使用[19]。通?？剐牧λソ咚幬镏委煈?yīng)至少維持12個(gè)月，對(duì)發(fā)病6～12個(gè)月心功能仍未恢復(fù)正常者，應(yīng)考慮延長(zhǎng)用藥時(shí)間甚至終身藥物治療[20]。近年研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D2受體激動(dòng)劑溴隱亭，可通過(guò)抑制泌乳素釋放，阻斷氧化應(yīng)激-Cathepsin D-16kU泌乳素片段的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是目前治療PPCM的新靶點(diǎn)。在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合溴隱亭能顯著改善患者左室收縮功能及預(yù)后，并能在一定程度上預(yù)防再次妊娠時(shí)疾病的復(fù)發(fā)[21-22]。同時(shí)2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)關(guān)于PPCM管理指南中也建議，對(duì)心力衰竭失代償?shù)腜PCM患者可考慮在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用溴隱亭(2.5 mg每日2次口服維持2周后減為2.5 mg每日1次口服維持6周)治療[23]。由于圍產(chǎn)期血液呈高凝狀態(tài)，患者?？砂l(fā)生腦、肺、冠脈、腸系膜等多部位的系統(tǒng)性血栓栓塞，左室血栓在心臟擴(kuò)大、LVEF<35%的患者中并不罕見(jiàn)[4]。對(duì)LVEF<35%、存在系統(tǒng)性血栓、合并心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)或服用溴隱亭的患者應(yīng)給予抗凝治療[24]。本研究中，70%的治愈組患者接受溴隱亭治療，治愈時(shí)間9～30天，達(dá)到了早期恢復(fù)。接受溴隱亭治療患者，聯(lián)合阿司匹林腸溶片抗凝，臥床期間聯(lián)合低分子肝素鈉抗凝，所有患者未發(fā)生血栓栓塞事件。

接受標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療后，在確立PPCM診斷6個(gè)月內(nèi)LVEF恢復(fù)至不低于50%稱(chēng)為早期恢復(fù)，在第6個(gè)月LVEF仍小于50%或確診后死亡的稱(chēng)為病情遷延[8]。本研究中，50%患者達(dá)到了早期恢復(fù)。既往PPCM患者再次妊娠時(shí)疾病的復(fù)發(fā)率和死亡率均較高，對(duì)初次發(fā)病時(shí)LVEF<25%或左室收縮功能在產(chǎn)后尚未恢復(fù)正常者不建議再次妊娠，對(duì)產(chǎn)后心功能恢復(fù)正常(LVEF>50%) 者也建議盡量避免再次妊娠[4]。文獻(xiàn)報(bào)道有PPCM病史的女性即使LVEF已經(jīng)恢復(fù)正常，再次妊娠后心力衰竭復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)20%以上。所以做好疾病宣教對(duì)預(yù)防PPCM復(fù)發(fā)尤為重要。

PPCM在我國(guó)的發(fā)病屬少見(jiàn)病，多關(guān)注肥胖產(chǎn)婦、多次妊娠，多胎妊娠等PPCM高危人群，提高警惕，加強(qiáng)預(yù)防，是減少PPCM發(fā)病的重要途徑。對(duì)妊娠晚期出現(xiàn)呼吸困難、乏力的孕婦需完善超聲心動(dòng)圖檢查，對(duì)彩超提示左室舒張末內(nèi)徑明顯擴(kuò)大(≥63 mm)的患者提示預(yù)后欠佳，溴隱亭作為PPCM治療的新靶點(diǎn)，可改善患者預(yù)后。本研究為單中心回顧性研究，因患者聯(lián)系方式的更換或者拒絕復(fù)查，故樣本量較小，結(jié)論還需要大樣本研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。