李 韻，任志宏，于 潔，王海麗，周?chē)?guó)平，吳海寧

0 引言

大量臨床研究證實(shí)，急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)患者治療中，采用阿司匹林+氯吡格雷二聯(lián)抗血小板的療效優(yōu)于單一抗血小板方案，但可能增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1];同時(shí)，部分患者存在抗血小板聚集藥物抵抗現(xiàn)象，而這被認(rèn)為是導(dǎo)致療效不佳及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因[2]。TEG近年來(lái)已被廣泛用于凝血功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可從血小板聚集、凝血及纖溶等方面評(píng)估血栓形成情況。有報(bào)道，TEG可用于評(píng)價(jià)ACI患者血小板反應(yīng)性和抗血小板藥物療效[3]。本文回顧性分析我院2018年1月-2020年1月收治的147例急性ACI患者的臨床資料，旨在探討基于TEG抗血小板干預(yù)對(duì)急性ACI患者療效及安全性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院2018年1月-2020年1月收治的147例急性ACI患者的臨床資料，其中80例采用常規(guī)抗血小板方案治療設(shè)為對(duì)照組，另67例采用基于TEG抗血小板方案治療設(shè)為觀察組。對(duì)照組男57例，女23例，平均年齡(64.74±5.23)歲，根據(jù)危險(xiǎn)因素劃分，家族史14例，飲酒31例，吸煙24例，糖尿病37例，高血壓34例，高血脂32例，冠心病18例;觀察組男49例，女18例，平均年齡(65.21±5.42)歲，根據(jù)危險(xiǎn)因素劃分，家族史11例，飲酒26例，吸煙19例，糖尿病30例，高血壓29例，高血脂30例，冠心病16例。兩組患者基線(xiàn)臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究方案設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬知情同意。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床確診急性ACI：經(jīng)CT或MRI明確梗死灶及腦動(dòng)脈粥樣硬化，安靜狀態(tài)下發(fā)病，發(fā)病時(shí)多無(wú)明顯頭痛和嘔吐癥狀;發(fā)病較緩慢但持續(xù)進(jìn)展，發(fā)病后1～2 d內(nèi)意識(shí)清楚或輕度障礙;伴頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和(或)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀體征[4];②首次發(fā)病;③發(fā)病72 h內(nèi)入院;④影像學(xué)證實(shí)顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈狹窄;⑤NIHSS評(píng)分2～26分;⑥臨床資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①住院時(shí)間<7 d;②混合型卒中;③出血性疾病;④肝腎功能損傷;⑤接受靜脈溶栓。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全部患者均給予他汀類(lèi)藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及危險(xiǎn)因素控制等對(duì)癥干預(yù)。對(duì)照組給予常規(guī)抗血小板方案治療，即阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d；觀察組則給予基于TEG抗血小板方案治療，即完善TEG檢查評(píng)估AA和ADP受體途徑誘導(dǎo)血小板抑制率，據(jù)此選擇抗血小板藥物，其中阿司匹林經(jīng)AA途徑抗血小板聚集，而氯吡格雷則經(jīng)ADP途徑抗血小板聚集，對(duì)于AA途徑抑制率高者選擇阿司匹林，對(duì)于ADP途徑抑制率高者選擇氯吡格雷。兩組均給予抗血小板治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.2.2 TEG檢測(cè)方法 抽取空腹靜脈血5 ml，分別裝入肝素化和枸櫞酸抗凝管內(nèi);每份標(biāo)本在4種條件下完成凝血檢測(cè)，包括含高嶺土激活劑、激活劑F、激活劑F+AA及激活劑F+ADP，120 min內(nèi)完成檢測(cè)。采用TEG自帶軟件計(jì)算血小板ADP抑制率和AA抑制率。

1.3 觀察指標(biāo) ①微栓子評(píng)估采用經(jīng)顱多普勒超聲儀探查癥狀側(cè)大腦中動(dòng)脈，頭架固定，探頭頻率設(shè)置為2 mHz，探查深度50～60 mm，兩點(diǎn)距離6 mm以上，微栓子信號(hào)相對(duì)強(qiáng)度≤4 dB;微栓子炎性標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)時(shí)間<300 ms;信號(hào)強(qiáng)度超過(guò)背景血流信號(hào)3 dB及以上;單向可見(jiàn)血流頻譜;伴尖銳哨聲或鳥(niǎo)鳴聲[5]；②神經(jīng)功能損傷程度評(píng)價(jià)采用NIHSS量表[5];③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用ADL量表[5];④記錄不良反應(yīng)、死亡及復(fù)發(fā)情況;其中不良反應(yīng)類(lèi)型主要包括消化道反應(yīng)和出血事件。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]①治愈：NIHSS評(píng)分減分率>90%;②顯效：NIHSS評(píng)分減分率46%～90%;③有效：NIHSS評(píng)分減分率18%～45%;④無(wú)效：NIHSS評(píng)分減分率<18%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(例)

2.2 兩組治療前后微栓子信號(hào)陽(yáng)性率、NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 治療后，兩組微栓子信號(hào)陽(yáng)性率和NIHSS評(píng)分均降低(P<0.05)，ADL評(píng)分均升高(P<0.05)，且兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后微栓子信號(hào)陽(yáng)性率、NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡率及復(fù)發(fā)率比較 兩組消化道反應(yīng)發(fā)生率和死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。兩組隨訪(fǎng)期間均未見(jiàn)復(fù)發(fā)病例。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率比較[例(%)]

3 討論

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是急性腦梗死常見(jiàn)致病原因之一，此類(lèi)患者臨床治療方案主要包括血管內(nèi)介入和藥物治療[6]。有報(bào)道，發(fā)病30 d內(nèi)非致殘性急性缺血性卒中患者中,超過(guò)70%合并顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，患者采用氯吡格雷/阿司匹林抗血小板治療后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為6%，而以上藥物治療方案與血管內(nèi)介入聯(lián)合后這一比例提高至15%[7]。另有研究表明，合并顱內(nèi)大血管狹窄ACI患者采用介入治療，其臨床獲益與藥物治療比較未顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)[8]?？寡“迨悄壳凹毙訟CI藥物治療方案的重要組成部分，相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)推薦采用二聯(lián)抗血小板藥物方案治療，即阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[9]。

阿司匹林和氯吡格雷均是臨床常用的抗血小板藥物，兩者作用機(jī)制存在差異。阿司匹林主要通過(guò)AA途徑干擾血小板聚集，下調(diào)血小板環(huán)氧化酶活性和血栓素濃度;氯吡格雷從ADP途徑對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，同時(shí)能夠降低凝血酶原活性，避免血栓形成;兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同增效作用，提高抗血小板療效[10-12]。然而，回顧性報(bào)道顯示，部分ACI患者盡管長(zhǎng)期規(guī)律口服阿司匹林和氯吡格雷，仍可見(jiàn)復(fù)發(fā)，這可能與體內(nèi)阿司匹林和氯吡格雷抵抗出現(xiàn)有關(guān)[13-15]。

TEG可用于評(píng)估抗血小板藥物抵抗性及腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其主要通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)時(shí)間、凝固時(shí)間、凝固角及最大振幅等反映機(jī)體凝血纖溶功能。研究表明，急性腦梗死患者給予常規(guī)抗血小板方案治療存在個(gè)體療效差異較大問(wèn)題[16-17]。通過(guò)TEG檢查評(píng)估患者對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)性進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整治療方案，有助于提高抗血小板治療效果。本研究中，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組及治療前，ADL評(píng)分高于對(duì)照組、治療前，結(jié)果表明，根據(jù)TEG檢查結(jié)果進(jìn)行抗血小板方案調(diào)整，有助于提高急性ACI患者整體療效及改善遠(yuǎn)期預(yù)后。同時(shí)，兩組消化道反應(yīng)發(fā)生率和死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明急性ACI患者采用基于TEG抗血小板方案治療出血風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，安全性?xún)?yōu)于常規(guī)抗血小板方案。ACI患者在長(zhǎng)期抗血小板治療過(guò)程中，受基因多態(tài)性、非甾體抗炎藥物應(yīng)用、藥物劑量及依從性等因素影響，存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)，盲目給藥或增加藥物劑量往往無(wú)法提高療效，反而可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。TEG檢查可在短時(shí)間內(nèi)提供血小板聚集率數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確反映抗血小板藥物反應(yīng)性，這為實(shí)現(xiàn)抗血小板個(gè)體化治療奠定良好基礎(chǔ)。在TEG指導(dǎo)下將更易出現(xiàn)抵抗藥物替換為高應(yīng)答性抗血小板藥物，在改善臨床療效的同時(shí)還有助于避免藥物聯(lián)用和減少藥物劑量，保證更好的凝血纖溶功能，最大限度降低出血風(fēng)險(xiǎn)。已有研究證實(shí)，急性非心源性卒中患者根據(jù)TEG檢查結(jié)果選擇敏感抗血小板藥物可有效改善臨床預(yù)后，且出血風(fēng)險(xiǎn)接近[19]。

ACI患者病情易反復(fù)發(fā)作，且復(fù)發(fā)后臨床預(yù)后更差。有研究報(bào)道，微栓子監(jiān)測(cè)可用于分析腦卒中發(fā)病機(jī)制、療效及預(yù)后;動(dòng)脈栓子無(wú)法被清除提示狹窄血管供血區(qū)腦梗死發(fā)生可能，而微栓子監(jiān)測(cè)可準(zhǔn)確評(píng)估及預(yù)測(cè)動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞;而微栓子陽(yáng)性急性腦梗死患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和死亡率均更高[20]。本研究中，觀察組治療后微栓子信號(hào)陽(yáng)性率低于對(duì)照組及治療前，可能是基于TEG抗血小板方案療效更佳的關(guān)鍵機(jī)制所在。TEG指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板干預(yù)可選擇具有高應(yīng)答性的藥物，有效抑制血小板活性，預(yù)防血栓形成，改善缺血區(qū)域微循環(huán)，提高斑塊穩(wěn)定性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而有效避免微栓子形成。

本次研究亦存在一定不足：①屬于單中心回顧性報(bào)道，且納入樣本量較少，所得結(jié)論存在偏倚可能;②隨訪(fǎng)時(shí)間較短，對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)仍有待后續(xù)研究進(jìn)一步確證。

綜上所述，基于TEG抗血小板方案治療急性ACI可有效提高病情控制效果，降低微栓子形成風(fēng)險(xiǎn)，減輕神經(jīng)功能損傷，改善生存質(zhì)量，并有助于預(yù)防出血事件，價(jià)值優(yōu)于常規(guī)抗血小板方案。