陽思濤，秦雪

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021；2.廣西生物醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西 南寧 530021；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 檢驗科，廣西 南寧 530021）

0 引言

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，至今仍然是人類健康的主要威脅，給患者帶來了沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。自20世紀(jì)80年代AFP引入以來，其在醫(yī)療實踐中的應(yīng)用以及對肝癌中作用的認(rèn)識不斷發(fā)展和擴(kuò)大，它也是目前世界上應(yīng)用最廣泛的HCC血清生物標(biāo)志物。然而，其自身的局限性，許多晚期肝癌患者的AFP檢測結(jié)果呈陰性。當(dāng)前，有效的肝癌治療手段，手術(shù)切除和肝移植，其5年總生存率也僅為7%[1]。HCC患者的預(yù)后效果與能否準(zhǔn)確、早期診斷密切相關(guān)。雖然當(dāng)今計算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）技術(shù)的進(jìn)步極大地提高了肝癌的診斷性能，但是它們成本高昂，且不利于早期發(fā)現(xiàn)檢測和篩查[2]。血細(xì)胞計數(shù)和肝功能檢查作為當(dāng)今常規(guī)體檢項目，目的在于反映機(jī)體免疫水平和營養(yǎng)狀況[3]，這項研究回顧性分析了甲胎蛋白（AFP）、血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值（AST/ALT）在肝臟疾病患者和健康體檢者中的差異表達(dá)情況，目的探討AFP、GGT、AST/ALT在肝臟疾病中的診斷價值，為肝臟疾病診斷和檢查者的早期監(jiān)測提供依據(jù)，具體分析如下。

1 資料和方法

1.1 納入患者基本資料

1.1.1 研究對象

將2019年1月至2019年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的肝細(xì)胞癌患者選定為研究小組，選擇同一時期肝硬化和健康體檢者作為對照群體，進(jìn)行回顧性分析研究。

1.1.2 研究組

選擇根據(jù)《病毒性肝炎防治方案》中符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)本院確診為肝細(xì)胞癌，以及排除可能影響檢驗指標(biāo)的癌癥患者，共110例，其中男性58例，女性52例，平均年齡（51.87±10.11）歲。

1.1.3 對照組

把同一時期本院肝硬化患者和體檢中心體檢結(jié)果無臨床異常意義的人群作為對照組，其中肝硬化組(LC)52例，男性36例，女性16例，平均年齡（51.13±13.24）歲；健康體檢組(HG)83例，男性43例，女性40例，平均年齡（48.63±11.46）。

1.2 方法

AFP、GGT、AST/ALT均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，使用美國雅培全自動生化免疫分析流水線系統(tǒng)及其配套試劑。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用IBM SPSS 23.0和GraphPad Prism 5 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料運(yùn)用卡方檢驗，結(jié)果用率表示。連續(xù)變量分析結(jié)果用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗測試，正態(tài)分布資料選擇單因素方差分析，結(jié)果表示為±s；多組別非正態(tài)分布資料選擇Kruskal-Wallis H 檢驗，結(jié)果用四分位數(shù)［M(P25-P75)］表示，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Spearman 秩相關(guān)分析各指標(biāo)之間關(guān)聯(lián)性。繪制單獨以及聯(lián)合檢測受試者工作曲線（ROC）曲線計算曲線下面積(AUC)比較各指標(biāo)診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較

三組間年齡和性別比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組研究對象年齡和性別比較

2.2 各組AFP、GGT、AST/ALT檢測結(jié)果比較

肝細(xì)胞癌組、肝硬化組AFP、GGT、AST/ALT均明顯高于健康體檢組(P＜0.05)，見表2。

表2 不同組別中 GGT、AFP、AST/ALT 的四分位數(shù)比較［M(P25-P75)］

2.3 AFP、GGT、AST/ALT在肝細(xì)胞癌中診斷效能評價

2.3.1 GGT、AFP、AST/ALT診斷肝細(xì)胞癌的受試者工作曲線分析

單獨檢測時AFP的ROC曲線下面積AUC(95% CI)最大，為0.840(95% CI 0.781-0.899)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合檢測時，AFP+GGT+AST/ALT的AUC最大，為0.953(95% CI 0.926-0.981)(見表3、圖1、圖2)。

表3 GGT、AFP、AST/ALT單獨及聯(lián)合檢測診斷肝細(xì)胞癌的AUC(95% CI)對比

圖1 單獨檢測診斷肝細(xì)胞癌的ROC曲線分析

圖2 聯(lián)合檢測診斷肝細(xì)胞癌的ROC曲線分析

2.3.2 AFP、GGT、AST/ALT的約登指數(shù)比較

AFP、GGT、AST/ALT約登指數(shù)最大值對應(yīng)的診斷臨界值以及此時的敏感度和特異性，見表4。

表4 GGT、AFP、AST/ALT 診斷HCC時的約登指數(shù)比較

2.3.3 AFP、GGT和AST/ALT診斷肝細(xì)胞癌的相關(guān)性分析

所有研究對象在Spearman 秩相關(guān)分析中，AFP、GGT和AST/ALT三項指標(biāo)之間都具有相關(guān)性，見表5。

表5 AFP、GGT和AST/ALT診斷肝細(xì)胞癌的相關(guān)性分析

3 討論

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型[4]，其主要風(fēng)險因素是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染以及過量飲酒和黃曲霉毒素B1暴露，發(fā)病率和病死率較高，約占原發(fā)性肝癌的90%[5]。每年新增的HCC確診病例大約有50多萬例，篩查和早期診斷是降低肝癌高死亡率的關(guān)鍵。磁共振成像等成像技術(shù)和AFP等腫瘤標(biāo)記物是目前推薦的非侵入性診斷方法。AFP屬于血清蛋白家族，是最早發(fā)現(xiàn)的蛋白腫瘤標(biāo)志物之一，也是診斷HCC的主要血清學(xué)標(biāo)志物[6]，通常認(rèn)為人類的AFP病理閾值為血漿濃度20ng/mL，血漿濃度400 ng/mL以上是肝癌的可靠診斷指標(biāo)。HCC患者AFP血漿水平和HBV感染、腫瘤較大、細(xì)胞分化不良和血管侵犯正相關(guān)。腫瘤進(jìn)展過程中AFP升高，在轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中檢測到最高水平[7]。然而，肝癌診斷和很多循環(huán)腫瘤標(biāo)記物一樣面臨敏感性和特異性的雙重問題，AFP不僅在肝癌患者中上升，慢性肝病，胃腸道腫瘤，生殖器官惡性腫瘤患者以及妊娠期女性中也可以觀察到AFP增加，尤其是，AFP在慢性乙型肝炎患者中陽性率為30%，乙型肝炎后肝硬化患者中陽性率為34%，這表明其特異性不高[8]。高達(dá)40%的肝癌患者尤其是疾病早期患者中，AFP結(jié)果為陰性，這反映了其低敏感性[9]。除此之外，肝癌的篩查還存在檢測到的腫瘤通常預(yù)后不良，治療方法極少的問題。

有研究指出，即使慢性乙型肝炎和乙肝后肝硬化患者AFP檢測結(jié)果為陰性，GGT、AST/ALT＞1（即AST＞ALT）升高時，也要警惕肝細(xì)胞癌的發(fā)生。GGT、AST/ALT在肝臟疾病篩查中屬于重要酶學(xué)指標(biāo)，在各種肝臟疾病診斷中具有重要價值[10]。此次研究結(jié)果顯示，肝細(xì)胞癌、肝硬化患者血清AFP、GGT、AST/ALT明顯高于健康體檢對照者。AFP、GGT、AST/ALT在鑒別診斷肝細(xì)胞癌與非肝細(xì)胞癌之間具有重要意義,且三者之間存在明顯相關(guān)性，此外，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測具有最佳診斷性能。GGT廣泛存在于人體的各組織臟器中，血清GGT大部分來源于肝臟，GGT水平在肝癌以及肝內(nèi)阻塞患者中都會顯著上升，癌細(xì)胞也合成GGT。但是，GGT在肝細(xì)胞癌診斷中假陽性率很高，膽囊炎，膽結(jié)石[10]，胰腺腫瘤或硬化性膽管炎，急慢性肝炎以及肝硬化患者中也有可能升高。ALT主要存在于肝細(xì)胞的非線粒體中，在肝臟、腎臟、心臟、骨骼肌中含量依次遞減。而大約80%的AST存在于肝細(xì)胞的線粒體中，AST含量上升，通常反映更加嚴(yán)重的肝臟損傷。患有肝細(xì)胞癌的患者由于癌細(xì)胞的侵襲，正常的肝細(xì)胞受到損害，ALT和AST水平升高，并且AST/ALT比值通常＞1。研究報道，結(jié)合分析血清GGT水平和AST/ALT對肝細(xì)胞癌具有重要的診斷價值[11]。增加AST/ALT可有效消除膽囊炎，膽結(jié)石，胰腺腫瘤和硬化性膽管炎引起的假陽性，提高診斷準(zhǔn)確性。這也和此次研究相似，三項聯(lián)合檢測時診斷性能最佳?？傊珹FP結(jié)合分析血清GGT活性和AST/ALT可有助于早期診斷肝細(xì)胞癌及早期診斷AFP陰性的肝細(xì)胞癌和健康體檢者的自我監(jiān)控。但由于本次研究納入的研究對象地區(qū)比較局限，人數(shù)較少，往后還需要進(jìn)一步實驗研究探討出HCC診斷的最佳依據(jù)。