龔朕

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是一種由甲狀腺激素合成、分泌異常引起的臨床常見的內(nèi)分泌疾病，其甲狀腺功能異常程度介于健康人與甲狀腺功能減退癥之間［1］。孕婦易伴發(fā)SCH，常表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）水平升高、怕冷、乏力、嗜睡、抑郁等癥狀或體征，且會增加胎兒窘迫、胎兒畸形、巨大兒、胎兒窒息等發(fā)生風(fēng)險。妊娠期SCH 患者早期常無特異性臨床表現(xiàn)，易被忽視，導(dǎo)致漏診，且隨著病情發(fā)展，對母嬰身體的損傷逐漸增大，若未采取有效治療甚至可能導(dǎo)致胎兒死亡，嚴(yán)重威脅母嬰身心健康。目前，臨床上治療妊娠期SCH 常采用左甲狀腺素（L-T4）替代療法，以減輕TSH 水平升高對母嬰身體的損傷，改善患者臨床癥狀及預(yù)后，但L-T4的使用劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，根據(jù)患者TSH 水平選擇初始劑量對提高妊娠期SCH 患者治療效果、預(yù)后及用藥安全性均具有積極作用［2-3］。基于此，本研究探討了不同初始劑量L-T4 替代療法治療妊娠期SCH 的有效性及安全性，以期為臨床治療方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018—2019 年湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院收治的76 例妊娠期SCH 患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為高劑量組36 例和低劑量組40 例。低劑量組年齡22～34 歲，平均（27.6±3.2）歲；孕周14～31 周，平均（23.5±3.4）周；體質(zhì)指數(shù)19～25 kg/m2，平均（20.75±2.46）kg/m2；TSH 3～8 mU/L，平均（6.16±1.16）mU/L。高劑量組年齡22～35 歲，平均（27.4±3.2）歲；孕周13～30 周，平均（24.2±3.2）周；體質(zhì)指數(shù)18～24 kg/m2，平均（20.62±2.38）kg/m2；TSH 3～7 mU/L，平均（6.22±1.12）mU/L。2 組患者年齡、孕周、體質(zhì)指數(shù)、TSH 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會 批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國甲狀腺協(xié)會（ATA）發(fā)布的《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（2017）》［4］中的妊娠期SCH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠早期TSH ≥4.0 mU/L，妊娠中、晚期TSH ≥3.0 mU/L 且游離甲狀腺素（FT4）水平正常；（2）基本生命體征穩(wěn)定，肢體挪動、5 m 內(nèi)行走無礙；（3）單胎妊娠；（4）同意參加本研究并簽署知情告知書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）TSH＞10 mU/L；（2）甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）或甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性、自身免疫性甲狀腺疾病、妊娠前有甲狀腺疾病史或甲狀腺疾病家族史；（3）有流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局史；（4）鐵缺乏；（5）服用影響本研究觀察指標(biāo)的藥物；（6）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能損傷或血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。唬?）存在嚴(yán)重意識障礙、情感障礙或精神疾病史，無法配合完成本研究者。

1.3 方法 2 組治療期間均注意控制飲食，禁食油膩、辛辣、刺激性食物，注意規(guī)律作息，保證碘攝入量達(dá)標(biāo)。低劑量組采取低初始劑量L-T4 替代療法，具體如下：左甲狀腺素鈉片（生產(chǎn)企業(yè)：德國Berlin-Chemie AG，批準(zhǔn)文號：H20160235，規(guī)格：50 μg/片），4.0 mU/L＜TSH ≤5.0 mU/L 者 初始劑量為25 μg/d，5.0 mU/L＜TSH ≤8.0 mU/L 者初始劑量為50 μg/d，8.0 mU/L＜TSH ≤10.0 mU/L 者初始劑量為75 μg/d，每2 周檢測患者TSH 水平1 次，并根據(jù)TSH 水平調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，直到TSH 水平達(dá)標(biāo)，規(guī)律服藥至分娩。高劑量組采用L-T4 替代療法，具體如下：4.0 mU/L ＜TSH ≤5.0 mU/L 者左甲狀腺素鈉片初始劑量為50 μg/d，5.0 mU/L＜TSH ≤8.0 mU/L 者初始劑量為75 μg/d，8.0 mU/L ＜TSH ≤10.0 mU/L 者初始劑量為100 μg/d，每2 周檢測患者TSH 水平1 次，并根據(jù)TSH 水平調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，直到TSH 水平達(dá)標(biāo)，規(guī)律服藥至分娩［4］。

1.4 觀察指標(biāo)（1）游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、FT4及葉酸水平：治療前、治療4 周后采集2 組患者空腹肘正中靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光法檢測FT3、FT4及葉酸水平，所用儀器為ABBOTT 公司I2000SR 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑由寧波美康生物科技股份有限公司生產(chǎn)。（2）TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時間：治療期間每2 周采集患者空腹肘正中靜脈血3 ml，采用放射免疫法檢測TSH 水平，所用儀器為ABBOTT 公司I2000SR 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑由美國雅培公司生產(chǎn)；并統(tǒng)計TSH 達(dá)標(biāo)時間，TSH 達(dá)標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)［4］：妊娠早、中、晚期TSH 水平分別滿足0.1～2.5 mU/L、0.2～3.0 mU/L、0.3～3.0 mU/L。（3）并發(fā)癥：比較2 組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括貧血、高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）、心律失常、嘔吐、腹瀉、失眠等。（4）分娩方式及不良妊娠結(jié)局：比較2 組分娩方式及早產(chǎn)、新生兒畸形、低出生體質(zhì)量兒、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FT3、FT4及葉酸水平 2 組治療前后FT3、FT4水平及治療前葉酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 周后高劑量組葉酸水平高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組治療前、治療4 周后FT3、FT4 及葉酸水平比較（）

表1 2 組治療前、治療4 周后FT3、FT4 及葉酸水平比較（）

2.2 TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時間 治療前2 組TSH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2、4、6 周高劑量組TSH 水平低于低劑量組，TSH 達(dá)標(biāo)時間短于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組不同時間點TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時間比較（）

表2 2 組不同時間點TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時間比較（）

2.3 并發(fā)癥 2 組治療期間貧血、嘔吐、腹瀉、ICP 及總并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較 ［例（%）］

2.4 分娩方式和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率 高劑量組順產(chǎn)21 例（58.3%），剖宮產(chǎn)15 例（41.7%）；低劑量組順產(chǎn)14 例（35.0%），剖宮產(chǎn)26 例（65.0%）。高劑量組順產(chǎn)率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.934，P=0.001）。高劑量組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為5.6%（2/36），低于低劑量組的17.5%（7/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.988，P=0.008）。見表4。

表4 2 組不良妊娠結(jié)局情況 ［例（%）］

3 討論

SCH 作為妊娠期女性多發(fā)的內(nèi)分泌系統(tǒng)合并癥，其早期常無明顯不適，且隨著病情進展患者僅表現(xiàn)為怕冷、乏力、情感淡漠等一般癥狀，故通過癥狀極難發(fā)現(xiàn)病情，進而延誤治療［5-8］。妊娠期伴發(fā)SCH 可導(dǎo)致母嬰內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，進而增加孕婦高血壓、胎兒窘迫、胎兒窒息、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。SCH 的發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出病毒因素、自身免疫系統(tǒng)疾病、放射性同位素刺激、藥物刺激、遺傳因素、甲狀腺功能亢進癥等均可能導(dǎo)致SCH 發(fā)病率升高［9］。臨床治療妊娠期SCH 常采用激素替代療法，以降低內(nèi)分泌異常對母嬰的影響，L-T4 作為該病的一線治療藥物其治療效果受到了臨床的一致認(rèn)可［10-12］。但由于L-T4 個體用藥劑量及療效差異均較大，目前其用藥劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上廣泛認(rèn)可的治療方案是根據(jù)患者TSH 水平選擇L-T4 用藥劑量。

目前，臨床上采用L-T4 替代療法治療妊娠期SCH 的初始劑量主要為25、50、75、100 μg/d［13-15］。張前進等［14］在其研究中采用25、50 μg/d 的L-T4 初始劑量治療妊娠期SCH 患者，結(jié)果顯示，50 μg/d 劑量組TSH 水平達(dá)標(biāo)時間短于25 μg/d 劑量組，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于25 μg/d 劑量組。周曉麗等［15］在其研究中采用50、75 μg/d 的L-T4 初始劑量治療妊娠期SCH 患者，結(jié)果顯示，75 μg/d 劑量組臨床療效優(yōu)于50 μg/d 劑量組。本研究低劑量組中4.0 mU/L ＜TSH ≤5.0 mU/L 者、5.0 mU/L＜TSH ≤8.0 mU/L 者、8.0 mU/L ＜TSH ≤10.0 mU/L 者甲狀腺素鈉片初始劑量分別為25、50、75 μg/d；高劑量組中4.0 mU/L＜TSH ≤5.0 mU/L 者、5.0 mU/L ＜TSH ≤8.0 mU/L 者、8.0 mU/L＜TSH ≤10.0 mU/L 者甲狀腺素鈉片初始劑量分別為50、75、100 μg/d，結(jié)果顯示，高劑量組治療2、4、6 周TSH 水平低于低劑量組，TSH 達(dá)標(biāo)時間短于低劑量組；2 組治療期間貧血、嘔吐、腹瀉、ICP 及總并發(fā)癥發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示與低L-T4 初始劑量相比，高L-T4 初始劑量能有效、快速降低TSH 水平，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，高劑量組順產(chǎn)率高于低劑量組，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于低劑量組，提示與低L-T4 初始劑量相比，高L-T4 初始劑量能有效降低妊娠期SCH 患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，改善母嬰預(yù)后，分析其原因可能是高L-T4 初始劑量能有效、快速降低TSH 水平，進而減輕妊娠期SCH 的危害。

綜上所述，與低L-T4 初始劑量相比，高L-T4 初始劑量能有效、快速降低TSH 水平，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，改善母嬰預(yù)后，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。