夏瑩，賈磊

慢性心力衰竭（CHF）為心血管疾病終末期表現(xiàn)，是因患者心臟泵血功能障礙，促使心博出量難以滿足機(jī)體代謝所需，進(jìn)而表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、體液潴留等癥狀，從而降低生活質(zhì)量［1-2］。目前，臨床治療以阻止心肌重構(gòu)、降低病死率為主。沙庫巴曲纈沙坦鈉為治療CHF 的常用藥物，其屬于復(fù)方制劑，兼具拮抗血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶作用，利于擴(kuò)張血管，加快尿鈉排泄，以延緩心肌重構(gòu)，緩解CHF癥狀［3］。但交感神經(jīng)系統(tǒng)等過度激活，可增加體內(nèi)抗利尿激素分泌，引起容量負(fù)荷過重反復(fù)發(fā)作，而沙庫巴曲纈沙坦鈉對(duì)此改善效果有限。托伐普坦屬于精氨酸加壓素受體拮抗劑，可對(duì)腎集合管重吸收水的作用進(jìn)行抑制，以促進(jìn)尿液和游離水排泄，減少水潴留發(fā)生，糾正機(jī)體電解質(zhì)紊亂，降低心臟前后負(fù)荷，阻止CHF 惡化［4］。本研究旨在探討托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對(duì)心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2018 年8 月—2020 年8 月收治的CHF 患者84 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各42 例。對(duì)照組中男25 例，女17 例；年齡50～73 歲，平均（63.2±4.7）歲；體質(zhì)指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.15±1.13）kg/m2；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)：Ⅱ級(jí)14 例，Ⅲ級(jí)22 例，Ⅳ級(jí)6 例；病程2～9 年，平均（5.12±1.04）年；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?6 例，高血壓12 例，擴(kuò)張性心臟病10 例，風(fēng)濕性心臟病4 例。觀察組中男24 例，女18 例；年齡50～74 歲，平均（63.2±4.8）歲；體質(zhì)指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.18±1.15）kg/m2；NYHA 分級(jí)：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)6例；病程2～9年，平均（5.15±1.07）年；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?5 例，高血壓11 例，擴(kuò)張性心臟病9例，風(fēng)濕性心臟病7 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神障礙；伴隨急性心肌梗死等；肝腎功能衰竭；伴有惡性腫瘤；對(duì)本研究用藥過敏。

1.3 方法 2 組均接受吸氧、強(qiáng)心、糾正水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉（Novartis Pharma Schweiz AG 生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20170344）治療，口服100 mg/次，2 次/d，后期2～4 周增至200 mg/次，2 次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110115）治療，15 mg/次，1 次/d。2 組均于用藥7 d后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：乏力等癥狀基本消失，NYHA 分級(jí)改善2 級(jí)或以上；有效：乏力等癥狀明顯減輕，NYHA 分級(jí)改善1 級(jí)；無效：臨床癥狀及NYHA 分級(jí)無改變。（2）血清細(xì)胞因子水平：治療前及治療7 d 后，采集2 組5 ml 空腹靜脈血，離心處理后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、醛固酮（ALD）及細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平。（3）心功能指標(biāo)：治療前及治療7 d 后，以心臟彩超測定2 組LVEF、心輸出量（CO）、左心室收縮末內(nèi)徑（LVESD）及左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）變化。（4）6 分鐘步行距離試驗(yàn)（6MWD）和明尼蘇達(dá)生活量表（MLHFQ）評(píng)分：治療前及治療7 d 后，記錄2 組6 min 內(nèi)最遠(yuǎn)步行距離。并采用MLHFQ 評(píng)分評(píng)價(jià)2 組生活質(zhì)量，其總分105 分，評(píng)分越高表明患者生活質(zhì)量越差。（5）觀察2 組不良反應(yīng)，包括頭暈、低血壓、口干等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為95.24%，高于對(duì)照組的80.95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.087，P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 血清細(xì)胞因子 治療前2 組NT-proBNP、ALD、ICAM-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組NTproBNP、ALD、ICAM-1 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（，ng/L）

表2 2 組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（，ng/L）

2.3 心功能指標(biāo) 治療前2 組LVEF、CO、LVESD 及LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組LVEF、CO 高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD 小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后心功能指標(biāo)比較（）

表3 2 組治療前后心功能指標(biāo)比較（）

2.4 6MWD、MLHFQ評(píng)分治療前2 組6MWD、MLHFQ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組6MWD 長于對(duì)照組，MLHFQ 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后6MWD、MLHFQ 評(píng)分比較（）

表4 2 組治療前后6MWD、MLHFQ 評(píng)分比較（）

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)2 例（4.76%）不良反應(yīng)，其中頭暈1 例，低血壓1 例。觀察組出現(xiàn)4 例（9.52%）不良反應(yīng)，其中頭暈1 例，低血壓1 例，口干2 例。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.179，P=0.672）。

3 討論

CHF 發(fā)病較為復(fù)雜，心肌梗死、炎性反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重等多種因素均可促使心肌組織損傷，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能變化，最終導(dǎo)致心室泵血或充盈功能欠佳，心功能持續(xù)減退［6-7］。沙庫巴曲纈沙坦鈉是臨床常用治療藥物，其中內(nèi)沙庫巴曲屬于腦啡肽酶抑制劑，可降低腦啡肽酶活性，以阻止其降解腦鈉肽，而腦鈉肽具有排尿、排鈉、血管擴(kuò)張等多種作用，可對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）引起的血管收縮，以調(diào)節(jié)機(jī)體血壓和水鈉代謝，減輕病情進(jìn)展［8-9］。纈沙坦鈉則屬于血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）受體拮抗劑，可封閉Ang Ⅱ的1 型受體，阻止其結(jié)合Ang Ⅱ，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用，且該藥能拮抗RAAS 過度激活，減少ALD 釋放，以干擾水鈉重吸收，降低心臟負(fù)荷［10］。兩者聯(lián)合具有雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用，利于穩(wěn)定病情進(jìn)展，減輕心功能損傷。但CHF 病情復(fù)雜，涉及多個(gè)病理環(huán)節(jié)，單一用藥難以促進(jìn)病情快速穩(wěn)定。

NT-proBNP、ALD、ICAM-1 是監(jiān)測CHF 病情變化的常用血清因子，其中NT-proBNP 是判斷CHF 病情的有效指標(biāo)，其由心室分泌，由心肌細(xì)胞拉伸進(jìn)入血液循環(huán)，血清內(nèi)穩(wěn)定性高、t1/2長，濃度與心功能障礙程度呈正相關(guān)；ALD 屬于類固醇類激素，當(dāng)RAAS 過度激活時(shí)，可大量分泌，增強(qiáng)水鈉重吸收，提高心臟負(fù)荷量；ICAM-1可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板細(xì)胞黏附，加快血栓形成，引起心肌缺血，從而加重CHF 病情［11-13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，NT-proBNP、ALD、ICAM-1 水平低于對(duì)照組，LVEF、CO 高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD 低于對(duì)照組，6MWD 長于對(duì)照組，MLHFQ 評(píng)分低于對(duì)照組，2 組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可增強(qiáng)CHF 治療效果，調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平，減輕心功能損害，且不良反應(yīng)少。分析原因如下，血管加壓素是由神經(jīng)細(xì)胞分泌的9 肽激素，當(dāng)CHF 發(fā)生后，因心房牽張感受器敏感性降低，血管加壓素可大量釋放，而該物質(zhì)具有抗利尿和促進(jìn)血管收縮作用，能抑制機(jī)體游離水清除，引發(fā)嚴(yán)重水潴留，并通過V1受體引起全身血管收縮，增加心臟前后負(fù)荷，從而加重病情惡化［14］。而托伐普坦屬于特異性血管加壓素拮抗劑，可選擇性抑制腎臟集合管V2受體及血管加壓素結(jié)合，阻斷血管加壓素的反應(yīng)機(jī)制，以加快游離水和尿液清除，降低尿液滲透壓，且不會(huì)增加鈉排泄，利于提高體內(nèi)血鈉水平，糾正疾病進(jìn)展引起的低血鈉，改善電解質(zhì)紊亂，降低心臟容量負(fù)荷［15］。托伐普坦還可抑制血管加壓素集合V1a受體，減輕心肌肥厚，阻止心室重塑過程，與沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)用后可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從不同環(huán)節(jié)下發(fā)揮各自作用機(jī)制，以全面改善病情進(jìn)展，減輕心功能損傷，促進(jìn)心功能恢復(fù)。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療可提高CHF患者臨床療效，降低體內(nèi)NT-proBNP、ALD、ICAM-1水平，阻止心功能持續(xù)降低，且安全性較高。