黃瑤，史佳寧，張振賢，陳若宏，吳梓堇，王拯

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200437）

慢性疲勞綜合征（CFS）是以長(zhǎng)期存在或反復(fù)發(fā)作（時(shí)間不少于6個(gè)月）的疲勞為主要且首發(fā)癥狀，并伴有低熱、咽喉疼痛、無(wú)紅腫的多關(guān)節(jié)疼痛、與以往不同的頭痛等軀體癥狀，以及短期內(nèi)的記憶力減退、注意力下降、睡眠障礙等精神心理癥狀的一組原因不明的癥候群[1]。課題組前期研究成果及相關(guān)文獻(xiàn)表明[2-3]，肝郁脾虛證、肝腎不足證、氣滯痰阻證和心脾兩虛證為CFS主要中醫(yī)證型。本研究探討CFS的認(rèn)知特點(diǎn)以及輕度認(rèn)知功能受損患者在主要中醫(yī)證型中的分布，為臨床防治CFS患者認(rèn)知功能受損提供思路。

1 材料與方法

1.1 受試者來(lái)源 128例CFS患者為2017年5月—2018年2月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科門(mén)診及病房、CFS專(zhuān)科門(mén)診就診的患者，其中肝郁脾虛組、肝腎不足組、心脾兩虛組和氣滯痰阻組各32例。正常組32例來(lái)源于岳陽(yáng)醫(yī)院體檢中心體檢指標(biāo)正常者及健康志愿者。

1.2 診斷與分組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) CFS的診斷參照“美國(guó)疾病控制中心（CDC）制定的CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)”[1]。

1.2.2 中醫(yī)分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、課題組既往研究成果并結(jié)合臨床實(shí)際擬定肝郁脾虛證、肝腎不足證、氣滯痰阻證和心脾兩虛證4個(gè)中醫(yī)證型分組標(biāo)準(zhǔn)[2，4]。相應(yīng)證型主癥中必須包括“神疲乏力”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 各組納入病例均男女不限，年齡18～55歲，右利手，知情同意。CFS患者須符合CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)分組標(biāo)準(zhǔn)；正常組納入病例須無(wú)疲勞病史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有臨床上已明確診斷的其他疾病者；因器質(zhì)性疾病而導(dǎo)致的疲勞患者；器質(zhì)性精神障礙者；重度情感障礙者；有嚴(yán)重自殺傾向者；4周內(nèi)有急慢性感染、外傷、手術(shù)史者；妊娠期、哺乳期女性；色盲；藥物和（或）乙醇濫用者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法遵循研究方案要求，無(wú)法配合研究者完成相關(guān)測(cè)試項(xiàng)目者；受試者自動(dòng)退出研究；缺少主要數(shù)據(jù)，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)者。

2 研究方案

2.1 樣本量估算與分組 本研究受試者分為CFS主要中醫(yī)證型(肝郁脾虛組、肝腎不足組、氣滯痰阻組、心脾兩虛組)和正常組，共5組。采用公式n=ψ2，取 α=0．05，β=0．1，查表得ψ=1．96；根據(jù)課題組前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，估計(jì)各組MoCA 總分均數(shù)分別為 26．5、25、27、26、28 分，標(biāo)準(zhǔn)差分別為 3．4、3．9、2．9、3．5、1．8 分，估算得各組樣本量為31例。

2.2 觀察指標(biāo)及測(cè)試方法

2.2.1 生物學(xué)指標(biāo) 記錄人口學(xué)特征：性別、年齡、職業(yè)、婚姻、文化程度；記錄生命體征：體溫、呼吸、血壓、心率。

2.2.2 認(rèn)知功能測(cè)評(píng)指標(biāo)

2.2.2.1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）量表 采用Nasreddine等于2004年制定，由北京解放軍總醫(yī)院解恒革翻譯的MoCA量表[5]進(jìn)行認(rèn)知功能障礙篩查。根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判為正常、輕度、中度及重度認(rèn)知功能障礙。若受試者受教育年限小于12年，則在測(cè)試結(jié)果上加1分，用于校正受教育程度的偏倚。

2.2.2.2 E-prime認(rèn)知心理學(xué)測(cè)試 分別采用B反應(yīng)時(shí)（BRT）、經(jīng)典快速序列視覺(jué)呈現(xiàn)（RSVP）和One-back字母匹配任務(wù)進(jìn)行認(rèn)知心理學(xué)測(cè)試。BRT結(jié)果中，反應(yīng)時(shí)=總反應(yīng)時(shí)間/40；RSVP結(jié)果中，目標(biāo)字母T1正確率=T1回答正確的次數(shù)/40，目標(biāo)字體T2|T1的正確率為T(mén)1回答正確的前提下，T2的正確次數(shù)/正確回答T1的次數(shù)[6]；One-back字母匹配任務(wù)中，正確率=回答正確的次數(shù)/40。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用IBM SPSS 21．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，運(yùn)用單因素方差分析進(jìn)行多組間均數(shù)比較；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)和四分位間距 M（Q1，Q3）表示，運(yùn)用秩和檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料運(yùn)用卡方檢驗(yàn)分析，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

本研究實(shí)際納入受試者168例，因未完成研究相關(guān)測(cè)試或缺少主要研究數(shù)據(jù)而剔除8例。最終，各CFS主要中醫(yī)證型組和正常組各納入32例。

3.1 基線分析 對(duì)肝郁脾虛組、肝腎不足組、氣滯痰阻組、心脾兩虛組以及正常組受試者的性別、年齡、年齡段、婚姻、職業(yè)和受教育程度進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），基線資料滿足均衡性要求，具有可比性。見(jiàn)表1-3。

表1 各組年齡的比較（±s）Tab.1 Comparison of the age of each group（±s） 歲

表1 各組年齡的比較（±s）Tab.1 Comparison of the age of each group（±s） 歲

組別 例數(shù) 年齡正常組 32 32．66±8．76肝郁脾虛組 32 32．00±7．16肝腎不足組 32 33．34±8．06氣滯痰阻組 32 32．63±8．25心脾兩虛組 32 34．28±8．73

3.2 認(rèn)知功能情況

3.2.1 MoCA量表結(jié)果分析

3.2.1.1 MoCA總分 CFS各主要中醫(yī)證型組的MoCA總分均低于正常組（P＜0．05）。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組MoCA總分低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組，心脾兩虛組MoCA總分低于氣滯痰阻組（P＜0．05）。見(jiàn)表 4。

3.2.1.2 Moca模塊分 CFS各主要中醫(yī)證型組的視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶模塊分均低于正常組（P＜0．05）。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組視空間與執(zhí)行功能模塊分低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組（P＜0．05）；肝腎不足組注意模塊分低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組，心脾兩虛組注意模塊分低于氣滯痰阻組（P＜0.05）；肝腎不足組延遲回憶模塊分低于氣滯痰阻組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表2 各組性別、年齡段和婚姻的比較Tab.2 Comparison of the sex,age categories and marital status of each group 例

表3 各組職業(yè)、受教育程度的比較Tab.3 Comparison of the level of occupation,educational of each group 例

表4 各組MoCA總分比較[M（Q1，Q3）]Tab.4 Comparison of MoCA total scores in each group[M（Q1，Q3）]分

表5 各組視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶模塊分比較[M（Q1，Q3）]Tab.5 Comparison of visual space and executive function，attention，delayed recall module in each group[M（Q1，Q3）]分

3.2.1.3 總體評(píng)價(jià) 將CFS各主要中醫(yī)證型組MoCA總分、視空間與執(zhí)行功能模塊分、注意模塊分以及延遲回憶模塊分制作成雷達(dá)圖進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)CFS各主要中醫(yī)證型患者的相應(yīng)認(rèn)知域均存在異常。與氣滯痰阻組、肝郁脾虛組相比，肝腎不足組、心脾兩虛組的認(rèn)知情況更差。見(jiàn)圖1。

圖1 各主要中醫(yī)證型MoCA總分、視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶模塊分中位數(shù)雷達(dá)圖Fig.1 Median radar graph of MoCA total scores，module scores of visual space and executive function，attention and delayed recall of major TCM syndrome group

3.2.1.4 認(rèn)知功能水平 對(duì)MoCA總分進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，肝腎不足組CFS中輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）有7例，提示CFS各主要中醫(yī)證型中肝腎不足證者出現(xiàn)MCI的可能性更大。見(jiàn)表6。

表6 各組認(rèn)知功能分層比較Tab.6 Comparison of the cognitive function in each group例

3.2.2 E-prime認(rèn)知心理學(xué)測(cè)試結(jié)果

3.2.2.1 B反應(yīng)時(shí) CFS各主要中醫(yī)證型組與正常組相比，B反應(yīng)時(shí)（BRT）正確率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。CFS各主要中醫(yī)證型組BRT較正常組均有延長(zhǎng)（P＜0.05）；各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組、心脾兩虛組BRT長(zhǎng)于氣滯痰阻組（P＜0.05）；而肝腎不足組與心脾兩虛組相比，肝郁脾虛組與肝腎不足組、心脾兩虛、氣滯痰阻組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表8。

3.2.2.2 經(jīng)典快速序列視覺(jué)呈現(xiàn)（RSVP） T1正確率：各組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表8。T2|T1正確率：CFS各主要中醫(yī)證型組T2|T1正確率均低于正常組（P＜0.05）。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組T2|T1正確率低于肝郁脾虛組和氣滯痰阻組，心脾兩虛組T2|T1正確率低于氣滯痰阻組（P＜0.05）。見(jiàn)表 9。

表7 各組反應(yīng)時(shí)正確率比較[M（Q1，Q3）]Tab.7 Comparison of the reaction time accuracy in each group[M（Q1，Q3）] %

表8 各組反應(yīng)時(shí)和T1正確率比較（±s）Tab.8 Comparison of reaction time and T1 accuracy in each group（±s）

表8 各組反應(yīng)時(shí)和T1正確率比較（±s）Tab.8 Comparison of reaction time and T1 accuracy in each group（±s）

注：與正常組相比，▲P＜0．05；與肝郁脾虛組相比，※P＜0．05；與肝腎不足組相比，*P＜0．05；與氣滯痰阻組相比，#P＜0．05；與心脾兩虛組相比，△P＜0．05。

組別 例數(shù)正常組 32反應(yīng)時(shí)（ms）353．34±42．17※*#△肝郁脾虛組 32肝腎不足組 32氣滯痰阻組 32心脾兩虛組 32 439．63±57．91▲476．81±72．62#▲415．41±37．99*△▲468．22±28．61#▲T1正確率（%）94．06±3．95 93．13±4．96 92．34±5．16 93．28±4．37 92．19±5．11

表9 各組T2|T1正確率比較（±s）Tab.9 Comparison of the T2|T1 accuracy in each group（±s）%

表9 各組T2|T1正確率比較（±s）Tab.9 Comparison of the T2|T1 accuracy in each group（±s）%

注：與正常組相比，▲P＜0．05；與肝郁脾虛組相比，※P＜0．05；與肝腎不足組相比，*P＜0．05；與氣滯痰阻組相比，#P＜0．05；與心脾兩虛組相比，△P＜0．05。

組別 例數(shù) T2|T1正確率正常組 32 86．52±6．85※*#△肝郁脾虛組 32 79．69±10．75*▲肝腎不足組 32 66．98±9．96※#▲氣滯痰阻組 32 80．38±8．66*△▲心脾兩虛組 32 73．35±9．97#▲

3.2.2.3 One-back正確率 CFS各主要中醫(yī)證型組 One-back 正確率均較正常組下降（P＜0．05），見(jiàn)表10。各主要中醫(yī)證型組間比較，肝腎不足組Oneback正確率低于氣滯痰阻組和心脾兩虛組，肝郁脾虛組One-back正確率低于氣滯痰阻組（P＜0．05）。見(jiàn)表11。

3.2.2.4 總體評(píng)價(jià) 將CFS各主要中醫(yī)證型組的反應(yīng)時(shí) 2（ms）（反應(yīng)時(shí) 2=100-反應(yīng)時(shí)/10）、T2|T1 正確率（%）以及One-back正確率（%）平均值制成雷達(dá)圖進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)肝腎不足組、心脾兩虛組在BRT、RSVP中成績(jī)較氣滯痰阻組和肝郁脾虛組更差。One-back測(cè)試中，肝腎不足組成績(jī)最差，氣滯痰阻組較好。見(jiàn)圖2。

表10 各主要中醫(yī)證型組與正常組One-back正確率比較[M（Q1，Q3）]Tab.10 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups and the normal group[M（Q1，Q3）]%

表11 各主要中醫(yī)證型組One-back正確率比較（±s）Tab.11 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups（±s）%

表11 各主要中醫(yī)證型組One-back正確率比較（±s）Tab.11 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups（±s）%

注：與肝郁脾虛組相比，※P＜0．05；與肝腎不足組相比，*P＜0．05；與氣滯痰阻組相比，#P＜0．05；與心脾兩虛組相比，△P＜0．05。

組別 例數(shù) One-back正確率肝郁脾虛組 32 89．61±5．43#肝腎不足組 32 86．88±5．50#△氣滯痰阻組 32 92．97±3．73※*心脾兩虛組 32 91．02±4．79*

圖2 各主要中醫(yī)證型組反應(yīng)時(shí)2、T2|T1正確率以及One-back正確率平均值雷達(dá)圖Fig.2 Average value radar graph of reaction time 2 accuracy，T2|T1 accuracy and One-back accuracy in each major TCM syndrome groups

根據(jù)認(rèn)知心理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝腎不足組和心脾兩虛組患者的信息處理速度、注意的保持和分配功能受損較為嚴(yán)重，氣滯痰阻組和肝郁脾虛組患者上述功能受損相對(duì)較輕。同時(shí)，肝腎不足組在記憶刷新功能方面受損情況最重，氣滯痰阻組受損情況最輕。

4 討論

CFS與中醫(yī)“郁病”“不寐”等病證類(lèi)似，若疾病遷延、臟腑虧損，可發(fā)展為“虛勞”。從中醫(yī)病因病機(jī)角度分析，CFS與感受六淫、情志所傷、臟腑功能紊亂有關(guān)，由多臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)所致。氣滯、氣虛為基礎(chǔ)病機(jī)，氣虛可繼發(fā)氣血陰陽(yáng)之不足，氣滯可進(jìn)一步導(dǎo)致“火”“痰”“血”之郁結(jié)，往往虛實(shí)夾雜為患[7]。就五臟而言，CFS的發(fā)生與肝、脾、腎、心關(guān)系密切，與臟腑氣機(jī)失調(diào)有關(guān)，形成夾郁、夾瘀、夾濕等本虛標(biāo)實(shí)之象[8]。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，部分CFS患者存在輕度認(rèn)知功能障礙（MCI），并且在CFS諸多非特異性的癥狀表現(xiàn)中，短期內(nèi)的記憶力減退（記憶障礙）、注意力不集中（注意障礙）是CFS患者普遍存在的主觀體驗(yàn)[9]。與軀體癥狀相比，認(rèn)知心理癥狀對(duì)患者的社交和工作產(chǎn)生更為嚴(yán)重的影響[10]。

本研究認(rèn)識(shí)心理學(xué)評(píng)估階段，BRT用于評(píng)價(jià)受試者的信息加工速度，反映其選擇和判斷的心理過(guò)程[11]。RSVP用于評(píng)價(jià)注意的保持和分配功能[12]，當(dāng)不同類(lèi)型刺激在一定間隔內(nèi)（200～500 ms）出現(xiàn)在同一位置時(shí)，往往T2的正確率顯著低于T1的正確率，被稱(chēng)為“注意瞬脫現(xiàn)象”（AB），該現(xiàn)象與心理不應(yīng)期密切相關(guān)，且與資源有限性相關(guān)。另有“推動(dòng)反彈理論”（BB）則認(rèn)為，T1出現(xiàn)后興奮反應(yīng)環(huán)路激活并推動(dòng)目標(biāo)刺激的感知覺(jué)加工過(guò)程，而緊隨T1出現(xiàn)的分心刺激進(jìn)入工作記憶后，系統(tǒng)將其識(shí)別為錯(cuò)誤信息繼而激活抑制反應(yīng)環(huán)路，引發(fā)強(qiáng)烈的反彈效應(yīng)，故使分心刺激后出現(xiàn)的目標(biāo)刺激得不到識(shí)別。One-back任務(wù)則用于評(píng)價(jià)執(zhí)行功能中的記憶刷新功能。本研究結(jié)果表明，在確保正確率的前提下，CFS患者需耗費(fèi)更多時(shí)間進(jìn)行選擇和判斷，從而導(dǎo)致信息加工的速度下降。主要中醫(yī)證型CFS患者“注意瞬脫現(xiàn)象”較正常組更明顯，結(jié)合相關(guān)理論[13]推測(cè)，該現(xiàn)象出現(xiàn)的原因可能為CFS患者工作記憶容量下降，或?qū)Ψ中拇碳さ倪^(guò)多注意而加劇了反彈效應(yīng)。此外，主要中醫(yī)證型CFS患者的記憶刷新功能也存在異常。在One-back測(cè)試中，CFS患者正確率低于正常組，且隨著測(cè)試進(jìn)行，有患者主訴出現(xiàn)短暫的大腦空白，提示CFS患者可能存在工作記憶保持的異常。這種現(xiàn)象可能是軀體、認(rèn)知和心理的共同作用所造成的[14]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，五臟為五神之舍，“心藏神”“肝藏魂”“脾藏意”“肺藏魄”“腎藏志”。本研究中，BRT涉及知覺(jué)、思維和反應(yīng)等心理過(guò)程，與中醫(yī)學(xué)的心、思、智密切相關(guān)，即與心、脾、腎等臟腑功能有關(guān)。RSVP過(guò)程所涉及心理活動(dòng)包括知覺(jué)、注意、記憶等，與中醫(yī)學(xué)的意相關(guān)，即與心、脾密切相關(guān)。Oneback測(cè)試則涉及知覺(jué)、記憶、思維和反應(yīng)等心理過(guò)程，與中醫(yī)學(xué)的心、憶、意、智相關(guān)，即與心、脾、腎臟腑有關(guān)。結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論，心脾兩虛組應(yīng)當(dāng)在認(rèn)知心理測(cè)試中成績(jī)較差，研究結(jié)果與之相符。CFS者長(zhǎng)期勞倦或思慮，導(dǎo)致心神耗傷、脾氣虧虛。此外，本研究結(jié)果提示，肝腎不足證CFS患者出現(xiàn)MCI例數(shù)最多。中醫(yī)理論認(rèn)為，腎所主“志”與反映和判斷相關(guān)。若腎精虧損，則神無(wú)所歸；若陰血不生，則腦神失養(yǎng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出肝腎同源論，“人始生，先成精，精成而腦髓生”，“腎生骨髓，髓生肝”。因而臨床肝腎不足并見(jiàn)之CFS患者往往因精血乏源、髓海失養(yǎng)，出現(xiàn)認(rèn)知障礙的表現(xiàn)，與研究結(jié)果肝腎不足組在認(rèn)知心理測(cè)試中表現(xiàn)較差相符。

綜上，臨床防治CFS患者認(rèn)知功能受損可重點(diǎn)關(guān)注肝腎不足與心脾兩虛證型，早期實(shí)施中醫(yī)藥干預(yù)或可延緩MCI進(jìn)程。