董文芳 王文妤 林 潔 鄔宇芬 袁姝華 張 皓 張 斌

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心消化科，上海 200127

急性支氣管炎是兒童常見的呼吸道感染性疾病，早期多為病毒感染引起，常并發(fā)或繼發(fā)混合感染[1]，臨床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反復(fù)發(fā)作為特征，兒童起病急、發(fā)展快[2]，重者甚至可出現(xiàn)呼吸困難[3]并發(fā)肺氣腫及心力衰竭危及生命[4-5]。大多數(shù)急性支氣管炎為自限性疾病，但病程有時(shí)持續(xù)10 d 以上，咳嗽持續(xù)時(shí)間甚至可長達(dá)3 周[5]。雖然臨床表現(xiàn)良性，但仍可能發(fā)生支氣管堵塞導(dǎo)致喘息或呼吸困難等，影響兒童和父母的生活質(zhì)量?？人?、咳痰是其最常見的臨床癥狀。止咳化痰藥品種雖多，但兒科選擇范圍較小，西藥止咳藥較多含中樞鎮(zhèn)咳作用，抑制咳嗽反射、影響痰液排出，存在較大爭議[6]。由于患兒多年齡小、病程短，不便行過多檢查，臨床上多選用清熱解毒、止咳平喘的中成藥[7]。在循證醫(yī)學(xué)的環(huán)境下，越來越多地要求提供客觀有效性的治療。目前在醫(yī)學(xué)界關(guān)于如何客觀評價(jià)兒童止咳治療的臨床益處仍存在許多爭論。本研究旨在探討杏貝止咳顆粒輔助治療兒童急性支氣管炎的效果，為兒童急性支氣管炎的治療探索更好的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—12 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科門診就診的患兒。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8 版[8]、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）[6]，診斷為急性支氣管炎的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒存在先天性或遺傳性疾病者；②患兒合并嚴(yán)重心、肝、腎、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及結(jié)締組織系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾??；③有證據(jù)診斷的肺炎以及長期、反復(fù)發(fā)作的慢性咳嗽者；④入組前已經(jīng)應(yīng)用治療急性支氣管炎的其他藥物如抗生素、止咳藥、激素等；⑤對治療方案內(nèi)的藥物過敏者。共有108 例患兒入組，其中男56 例，女52 例；年齡1～14 歲。所有入組者監(jiān)護(hù)人均知情同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患兒分為治療組和對照組，各54 例。治療組男27 例，女27 例，平均年齡（3.30±1.62）歲，入組時(shí)平均發(fā)病時(shí)間（4.02±1.23）d；對照組男30 例，女24 例，平均年齡（3.80±2.01）歲，入組時(shí)平均發(fā)病時(shí)間（5.01±0.97）d。兩組患兒性別、年齡、發(fā)病時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，即抗感染及對癥治療。根據(jù)病原學(xué)選擇抗感染藥物，單純病毒感染不給予抗生素，細(xì)菌感染者給予口服頭孢克洛（禮來蘇州制藥有限公司，批號：D056816），肺炎支原體感染者給予口服阿奇霉素（輝瑞制藥有限公司，批號：AW4935）治療，并給予氨溴特羅口服液（北京韓美藥品有限公司，批號：1909002）等常規(guī)對癥治療。治療組在對照組的常規(guī)西醫(yī)療法基礎(chǔ)上加服杏貝止咳顆粒（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批號：200103），1～3 歲患兒每次4 g，每日3 次；4～14 歲患兒每次8 g，每日3 次。療程為7 d。所有入組患兒均不再給予其他止咳或化痰的西藥及中藥、中成藥。

1.2.2 臨床療效評價(jià) ①臨床痊愈：治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征均消失，不影響學(xué)習(xí)、生活和睡眠；②有效：治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征均好轉(zhuǎn)，由重度變?yōu)橹卸?，或中度變?yōu)檩p度；③無效：治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征無變化或加重?？傆行?臨床痊愈+有效。

1.2.3 咳嗽癥狀積分評價(jià) 咳嗽癥狀積分可準(zhǔn)確評估藥物治療對急性支氣管炎患兒癥狀改善的作用。根據(jù)咳嗽頻率、強(qiáng)度及對睡眠和日常生活影響程度劃分0～3 分4 個(gè)等級，得分為日間及夜間癥狀得分總和[9-10]。見表1。

表1 咳嗽癥狀積分表

1.2.4 不良反應(yīng)評價(jià) 觀察并記錄患兒在療程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療組總有效率顯著高于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀積分比較

治療前及治療第7 天，兩組咳嗽癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第3 天，治療組咳嗽癥狀積分顯著低于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀積分比較（分，）

表3 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀積分比較（分，）

2.3 兩組患兒熱退時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間比較

治療組熱退時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組肺部啰音消失時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

表4 兩組患兒熱退時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間比較（d，）

表4 兩組患兒熱退時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間比較（d，）

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較

兩組患兒治療期間耐受良好，均堅(jiān)持完成療程。對照組出現(xiàn)1 例輕微頭痛、1 例大便稍溏稀，治療組出現(xiàn)2 例惡心，余未見明顯不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（3.7%比3.7%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

急性支氣管炎是兒童常見疾病，炎癥細(xì)胞分泌炎癥因子，氣管黏膜充血水腫、分泌物增多，小兒呼吸道解剖結(jié)構(gòu)未發(fā)育完善，易使阻塞氣道，導(dǎo)致咳嗽、咳痰、喘息[1]，當(dāng)痰液黏稠度過高時(shí)，可致分泌物黏附在黏膜上難以咳出，造成呼吸困難或呼吸道堵塞等呼吸系統(tǒng)疾病。故而及時(shí)止喘祛痰、保持氣道通暢是治療的基本原則。從中醫(yī)角度，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，寒暖不知自調(diào)，易外邪入侵，外感時(shí)邪易熱化，入里化熱，壅遏于肺所致，故而治療原則為清熱化痰、宣肺定喘、滋陰潤肺。中醫(yī)在治療學(xué)上強(qiáng)調(diào)辨證論治與因人治宜，在治療兒童急性支氣管炎方面方法較多[11-12]。近些年，中藥被廣泛應(yīng)用于臨床，選擇合適的藥物達(dá)到理想的療效并減少不良反應(yīng)值得深入研究，本研究旨在觀察杏貝止咳顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療兒童急性支氣管炎的臨床效果，希望能為中西醫(yī)結(jié)合治療兒童呼吸道疾病指引新的方向。

國外研究報(bào)道，4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括457 例患兒以及15 項(xiàng)觀察性研究包含4870 例患兒的研究中，急性支氣管炎癥狀通常持續(xù)7～15 d，50%的患兒呼吸道癥狀改善于第13 天[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，杏貝止咳顆粒聯(lián)合傳統(tǒng)西醫(yī)療法治療兒童急性支氣管炎，早期用藥可在第3 天即顯著減少咳嗽，提高治療的總有效率、縮短熱退時(shí)間，且在不良反應(yīng)方面與傳統(tǒng)西醫(yī)療法相仿。因此，杏貝止咳顆粒有良好的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生少。

杏貝止咳顆粒源于國醫(yī)大師周仲瑛教授治療外感咳嗽表寒里熱證的經(jīng)驗(yàn)方，以《宋·太平惠民合劑局方》三拗湯[14]、《金匱要略》桔梗湯為基礎(chǔ)加味組成，是由麻黃（蜜炙）、苦杏仁、桔梗、前胡、浙貝母、甘草、北沙參、百部、木蝴蝶等多種中藥組成[15]，具有清宣肺氣、止咳化痰、廣譜抗菌及抗病毒等作用，臨床上可應(yīng)用于急性支氣管炎[16]。方中麻黃、苦杏仁為君藥，麻黃（蜜炙）宣肺氣、開腠理、通毛竅而發(fā)汗解表[14]，苦杏仁辛散苦降、降氣止咳、宣肺平喘。桔梗、前胡、浙貝母為臣藥，桔梗宣肺利咽、祛痰寬胸，前胡入肺經(jīng)，功能降氣祛痰，宣散風(fēng)熱，適用于肺氣不降之喘咳、胸悶吐痰[17]，浙貝母清瀉肺熱、化痰止咳[18]。百部、北沙參、木蝴蝶為佐藥，百部甘潤苦降、入肺經(jīng)潤肺降氣止咳[19]，北沙參養(yǎng)肺陰清肺熱[20]，木蝴蝶清肺熱、利咽喉、化痰止咳[21]。甘草為使藥，清熱解毒、祛痰止咳、調(diào)和諸藥[22]。方中生物堿類、黃酮類、揮發(fā)油類有效成分[23]，能緩解組胺或乙酰膽堿所致的呼吸道阻力增加、舒張支氣管平滑肌，促進(jìn)祛痰、平喘、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫，并對金黃色葡萄球菌、鏈球菌等不同程度的抗菌作用。麻黃中所含的麻黃堿、偽麻黃堿、揮發(fā)油均可平喘[24]?？嘈尤受赵诿傅淖饔孟滤猱a(chǎn)生氫氰酸而鎮(zhèn)咳平喘，且增加巨噬細(xì)胞和吞噬功能發(fā)揮抗炎作用[25]。桔梗皂苷增加支氣管黏膜分泌從而稀釋痰液易于排出，總次皂苷能減少咳嗽，抗炎強(qiáng)度與阿司匹林相似[26]。前胡中白花前胡丙素和紫花前胡苷能促進(jìn)小鼠氣管排泌酚紅，具有祛痰作用。香豆素類有解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抑制肝藥酶活性的作用，抑制炎癥初期血管通透性。前胡苷具有抗菌、抗真菌作用[17]。浙貝母中浙貝甲素和浙貝乙素都有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。百部所含生物堿能降低動物呼吸中樞興奮性而抑制咳嗽反射，起到止咳作用[27]，百部總生物堿對組胺所致豚鼠支氣管平滑肌痙攣有緩慢而持久的松弛作用，作用強(qiáng)度與氨茶堿相當(dāng)[28]，對肺炎球菌、乙型溶血型鏈球菌、腦膜炎球菌、金黃色葡萄球菌等有不同程度的抑制作用[29]。北沙參有明顯的鎮(zhèn)咳作用，延長咳嗽的潛伏期明顯，且祛痰作用較好。木蝴蝶中黃芩苷能減少氨水引起的小鼠咳嗽次數(shù)并延長潛伏期，木蝴蝶能增加小鼠氣管酚紅的排泌作用，表明木蝴蝶具有鎮(zhèn)咳、祛痰功效[21]。甘草中甘草總黃酮、甘草酸可通過抑制MUC5AC 基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)咽喉及支氣管的分泌，使痰容易咳出，抑制黏液過度產(chǎn)生和氣道滴注脂多糖或白介素-4 引起的上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[30]。異甘草素、甘草次酸、甘草酸協(xié)同麻黃堿可調(diào)節(jié)-AR信號通路，發(fā)揮平喘作用。甘草酸及甘草次酸在體外對金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌、肺炎克雷伯菌等均有抑制作用[31]，甘草酸、甘草多糖對呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、SARS 病毒、水皰性口炎病毒等均有明顯抑制作用[32]。

小兒為純陽體制、臟腑嬌嫩，肺常不足、衛(wèi)外不固，多寒暖不能自調(diào)，易受外邪支氣管炎。其中風(fēng)邪為百病之長，常夾其他邪氣入侵，外邪從皮毛或口鼻而入，肺衛(wèi)受邪、肺失宣肅，廢棄上逆[33]。風(fēng)為陽邪，化熱最速，故小兒風(fēng)寒咳嗽大多委實(shí)短暫并化熱入理，出現(xiàn)熱性咳嗽[34]。在兒童支氣管炎早期即采用中西醫(yī)結(jié)合治療，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用杏貝止咳顆?？梢悦黠@減少咳嗽，促進(jìn)患兒體溫恢復(fù)，提高治療有效率，不良反應(yīng)發(fā)生少，是一個(gè)安全有效的治療方法。此外，杏貝止咳顆粒入選江蘇省新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)辨治方案，可見其已獲得專家認(rèn)可，值得臨床推廣。

本研究觀察了杏貝止咳顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療兒童支氣管炎的臨床效果，但研究樣本量小、周期較短。作為治療兒童支氣管炎的中藥顆粒，其藥理、安全性需進(jìn)一步研究。在今后的研究中，可進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，針對不同的兒童呼吸道疾病、給予不同藥品的研究觀察，并長期隨訪研究對象的肝腎功能、白介素水平、肺功能、免疫功能及生活質(zhì)量評估[35]，為中西醫(yī)結(jié)合治療兒童呼吸道疾病探索新的循證醫(yī)學(xué)思路。