楊方瑜 廖 娟 黃謙亦 韓華靜 刁奇志

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，重慶 402160

慢性腎臟疾?。–KD）指腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常超過(guò)3 個(gè)月，全球患病率達(dá)5%～10%[1-2]。CKD 可逐漸進(jìn)展并導(dǎo)致多種并發(fā)癥，最終進(jìn)展為腎小球?yàn)V過(guò)率低于15 mL/（min·1.73 m2）的終末期腎病。在CKD 發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中，慢性炎癥持續(xù)存在并與包括不良心血管事件、全因死亡、營(yíng)養(yǎng)不良以及疾病進(jìn)展等在內(nèi)的不良臨床結(jié)局密切相關(guān)[3]。常見(jiàn)的不良心血管事件有心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心律失常、心肌炎及血栓栓塞等。炎癥導(dǎo)致CKD 患者血液內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平較高，抗氧化劑和抗炎細(xì)胞因子水平則較低[4]。而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）和促炎細(xì)胞因子水平之間存在相關(guān)性，NLR 能夠通過(guò)外周血全血計(jì)數(shù)獲取且不會(huì)產(chǎn)生額外的費(fèi)用。目前，有關(guān)高NLR 預(yù)測(cè)CKD 不良臨床結(jié)局的研究已有大量報(bào)道，但結(jié)論不盡相同，且國(guó)內(nèi)外缺少相關(guān)的meta 分析，因此本文系統(tǒng)地評(píng)估了NLR 在CKD 患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)限為2000 年1 月—2020 年1 月，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、EMbase、Web of Science和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)NLR 與CKD 預(yù)后的研究。中文檢索詞：“中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值”“慢性腎臟病”“慢性腎衰竭”等；英文檢索詞：“Neutrophil and lymphocyte ratio”“Chronic kidney disease”“Endstage renal disease”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的NLR對(duì)CKD 預(yù)后的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象：符合改善全球腎臟病預(yù)后組織分期標(biāo)準(zhǔn)的CKD患者；③結(jié)局指標(biāo)：全因死亡率、不良心血管事件、終末期腎病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①個(gè)案報(bào)道、會(huì)議、摘要、綜述以及重復(fù)發(fā)表的研究；②非中、英文文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，由第3 名研究者協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文確定是否納入并進(jìn)行資料提取。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 名研究者獨(dú)立使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS） 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)并交叉核對(duì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P ＞0.10 且I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。I2＞50%時(shí)，運(yùn)用亞組分析與敏感性分析異質(zhì)性來(lái)源。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）表示，95%置信區(qū)間（CI）表示區(qū)間估計(jì)。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索獲得145 篇潛在相關(guān)研究，通過(guò)嚴(yán)格的篩選后，最終納入19 項(xiàng)研究[5-23]。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

本文納入19 項(xiàng)[5-23]研究，共計(jì)120 377 例CKD 患者，高NLR 組49 583 例，低NLR 組70 794 例。其中13 項(xiàng)[5-17]研究以全因死亡率為終點(diǎn)，7 項(xiàng)[13-19]研究報(bào)道了不良心血管事件，4 項(xiàng)[20-23]研究探索了NLR 與終末期腎病的關(guān)系。見(jiàn)表1。

2.3 meta 分析

2.3.1 兩組全因死亡率比較 13 項(xiàng)[5-17]研究報(bào)道了全因死亡率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.000，I2=98.2%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高NLR 患者的全因死亡率高于低NLR 患者（HR=1.39，95%CI：1.13～1.70，P=0.002），見(jiàn)圖2。亞組分析顯示，統(tǒng)計(jì)方法為單因素時(shí)，異質(zhì)性小，見(jiàn)表2。

2.3.2 兩組不良心血管事件比較 7 項(xiàng)[13-19]研究報(bào)道了不良心血管事件。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.000，I2=84.2%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高NLR 患者的不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于低NLR 患者（HR=1.25，95%CI：1.09～1.43，P=0.001），見(jiàn)圖3。亞組分析顯示，研究對(duì)象為白種人、效應(yīng)量為RR 時(shí)，異質(zhì)性小，見(jiàn)表3。

2.3.3 兩組終末期腎病比較 4 項(xiàng)[20-23]研究報(bào)道了終末期腎病。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.001，I2=82.3%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.46，95%CI：0.95～2.26，P=0.087）。見(jiàn)圖4。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測(cè)

通過(guò)將納入研究逐一排除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果與刪除前無(wú)明顯改變，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定，見(jiàn)圖5。繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，可見(jiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，Egger 檢驗(yàn)P=0.911，提示存在發(fā)表偏移的可能性較小，見(jiàn)圖6。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

圖2 兩組全因死亡率比較的meta 分析

圖3 兩組不良心血管事件比較

表3 不良心血管事件異質(zhì)性分析結(jié)果

圖4 兩組終末期腎病比較的meta 分析

3 討論

meta 分析結(jié)果提示，高NLR 是CKD 患者發(fā)生不良心血管事件以及全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映機(jī)體炎癥水平，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)則反映一般應(yīng)激狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀況[24]。研究顯示[25]，與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，NLR 更能反映機(jī)體的炎癥水平，其升高體現(xiàn)淋巴細(xì)胞的相對(duì)耗竭，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞裂解活性的降低，繼而帶來(lái)較弱的抗炎反應(yīng)。通過(guò)隨訪監(jiān)測(cè)NLR 水平，能盡早發(fā)現(xiàn)機(jī)體異常的炎癥狀態(tài)，積極采取改變生活方式、藥物治療以及優(yōu)化透析方案等措施進(jìn)行干預(yù)，可有效地延緩疾病進(jìn)展。當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性，如納入的研究之間存在顯著的異質(zhì)性；結(jié)局指標(biāo)為終末期腎病的相關(guān)研究?jī)H納入4 篇，樣本量較小。因此，尚需更多高質(zhì)量的前瞻性研究予以證實(shí)。

圖5 敏感性分析結(jié)果

圖6 偏倚分析漏斗圖