陳學(xué)英， 徐 天， 任 紅

終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）嚴(yán)重威脅著人類的健康，與糖尿病和心血管疾病等其他嚴(yán)重疾病相比，死亡率更高，預(yù)期壽命更短。腎臟替代療法是ESRD的有效治療方法，包括血液透析（血透）、腹膜透析（腹透）及腎移植。不同國家和地區(qū)透析方式的選擇有較大的差異，在美國、歐洲等發(fā)達(dá)國家腹透約占透析病人總數(shù)的5%～10%，而在發(fā)展中國家這一比例可達(dá)75%[1]，透析病人死亡率一直居高不下，感染是導(dǎo)致透析病人死亡的第二大因素。研究表明血透和腹透病人的生存率無明顯差別，但腹透病人感染發(fā)生率較血透高。本文將針對不同的透析方式及感染類型進(jìn)行綜述。

1 透析技術(shù)相關(guān)感染

1.1 血透技術(shù)相關(guān)感染

1.1.1 透析通路相關(guān)感染 血透血管通路分為臨時和長期兩大類，臨時血管通路主要為無cuff中心靜脈導(dǎo)管（uncuff center catheter，UCC），主要用于緊急透析或者是等待內(nèi)瘺成熟的過渡期；長期血管通路包括動靜脈內(nèi)瘺/動靜脈移植物（arteriovenous fistulae/arteriovenous graft，AVF/AVG）、帶cuff帶隧道中心靜脈導(dǎo)管（tunnel center catheter，TCC）。血透通路相關(guān)感染包括出口部位感染（exit site infection，ESI）、皮下隧道感染（tunnel infections，TI）和內(nèi)瘺感染。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心定義，出口處感染為在不伴有血流感染及化膿的情況下，導(dǎo)管出口處2 cm內(nèi)出現(xiàn)紅斑或硬結(jié)；而隧道感染為在不伴有血流感染的情況下從導(dǎo)管出口部位開始，沿著導(dǎo)管的皮下隧道出現(xiàn)壓痛、紅斑或硬結(jié)，且范圍＞2 cm；局部內(nèi)瘺感染通常表現(xiàn)為非過敏性紅斑、靠近穿刺部位的疼痛或壓痛、壞死結(jié)痂或穿刺部位出現(xiàn)分泌物。根據(jù)文獻(xiàn)報道，出口處感染的發(fā)生率為0.5/1 000導(dǎo)管日[2]，內(nèi)瘺局部感染約為0.03/1 000病人日[3]。目前預(yù)防通路感染措施包括嚴(yán)格按照無菌操作、定期對留置導(dǎo)管部位消毒換藥、在導(dǎo)管插入部位使用抗生素軟膏等，同時加強(qiáng)病人的培訓(xùn) 等。

1.1.2 菌血癥 菌血癥是血透病人最常見的致命性感染，丹麥的一項研究發(fā)現(xiàn)每年血透病人的菌血癥發(fā)生率為13.7例/100病人年，是普通人群的20余倍[4]，首次住院死亡率約為22%，即使好轉(zhuǎn)出院后仍有7%的病人30 d內(nèi)死亡等[5]。Ishani等[6]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生過菌血癥的病人心血管不良事件如心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍血管疾病和腦血管意外事件等的發(fā)生率增加了2倍[6]，感染后繼發(fā)死亡風(fēng)險比對照組高了30～50倍[7]。主要的致病菌為革蘭陽性菌，約占60%，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）約占總感染的14.6%[2]。菌血癥的治療推薦全身抗生素給藥，如果是導(dǎo)管相關(guān)菌血癥并且涉及金黃色葡萄球菌、假單胞菌屬、腸球菌屬和念珠菌屬等的感染，建議在全身治療的同時拔除導(dǎo)管[8]。病人衛(wèi)生狀況較差、既往菌血癥病史、導(dǎo)管使用時間較長、透析不充分、低白蛋白血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、既往腹膜透析病史、MRSA攜帶等都是菌血癥的危險因素[9]。通路感染是菌血癥的重要危險因素，預(yù)防通路相關(guān)感染可以顯著減少菌血癥的發(fā)生。

1.1.3 血源性傳染病 乙型病毒性肝炎（乙肝）和丙型病毒性肝炎（丙肝）是血透病人常見的血源性傳播疾病，發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的患病率有明顯差異，例如美國血透病人乙肝病毒感染率 ＜1%，而在亞太國家比例達(dá)1.3%～14.6%[10]，丙肝的血清陽性患病率則分別為1.4%～28.3%和4.7%～41.9%[11]。已知的危險因素包括既往手術(shù)及輸血史、透析時間等。目前治療乙肝 / 丙肝的藥物主要有干擾素及抗病毒藥物兩類。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）是丙肝治療的一個重要進(jìn)展，在血透病人中具有較好的療效且不良反應(yīng)少，推薦作為首選治療方案[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽可以增強(qiáng)病人的T細(xì)胞應(yīng)答從而提高療效[13]。在血透病人中預(yù)防乙肝/丙肝的關(guān)鍵是嚴(yán)格實行感染控制預(yù)防措施，接種乙肝疫苗也可以在一定程度上減少乙肝病毒的感染。

1.2 腹透技術(shù)相關(guān)感染

1.2.1 腹透導(dǎo)管相關(guān)感染 腹透導(dǎo)管出口處感染及隧道感染被稱為腹透導(dǎo)管相關(guān)感染。導(dǎo)管出口處感染定義為導(dǎo)管出口處出現(xiàn)膿性分泌物，伴或不伴導(dǎo)管出口處皮膚紅斑，發(fā)生率隨著腹透時間的延長而增加，行腹透1年后發(fā)生出口處感染的總體概率為46%，3年為70%，其中有30%～50%發(fā)展為腹膜炎，15%需拔除透析導(dǎo)管[14]。根據(jù)不同的文獻(xiàn)報道，出口處感染發(fā)生率在0.11～0.93次/病人年[15]。隧道感染主要表現(xiàn)沿皮下導(dǎo)管隧道走形處出現(xiàn)紅腫或觸痛，或超聲證實的沿皮下導(dǎo)管隧道積液。隧道感染通常伴隨出口處感染，很少單獨(dú)發(fā)生，發(fā)生率約0.14～0.2次/病人年，由于隧道感染多為隱匿性，如行超聲檢查其發(fā)生率約0.35次 /病人年[16]。引起腹透導(dǎo)管相關(guān)感染的病原微生物主要是以金黃色葡萄球菌為主的革蘭陽性菌，真菌感染雖然發(fā)生率較低，但是往往進(jìn)展為難治性的真菌性腹膜炎，預(yù)后較差。Jhawar等[17]建議真菌感染時應(yīng)在積極抗真菌治療的同時盡早拔除腹透管，可保護(hù)腹膜功能，有助于在治療結(jié)束后重新置管行腹透治療。預(yù)防腹透病人通路感染包括加強(qiáng)病人培訓(xùn)、嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作、加強(qiáng)導(dǎo)管部位及護(hù)理、預(yù)防性使用抗生素軟膏等。

1.2.2 腹膜炎 腹膜炎是腹透病人常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為0.06～1.66次/病人年[18]，嚴(yán)重及反復(fù)發(fā)作腹膜炎可以導(dǎo)致腹膜超濾功能的下降，造成腹膜衰竭硬化轉(zhuǎn)為血透。感染途徑包括外源性途徑（導(dǎo)管相關(guān)性污染和病人的衛(wèi)生狀況不佳等）、腸源性感染、血源性感染和逆行性感染等。已知的危險因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、原發(fā)病、冠心病、糖尿病、低白蛋白血癥等。葡萄糖是大多數(shù)腹透液的滲透介質(zhì)， Jiang等[19]認(rèn)為腹透液中的葡萄糖對腹膜炎的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用，但是Nataatmadja等[20]發(fā)現(xiàn)腹透液中葡萄糖的含量對腹膜炎的發(fā)生、嚴(yán)重程度等沒有明顯的影響。近年來有不少研究認(rèn)為腹透病人服用抗酸劑（氫離子阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑）可導(dǎo)致胃腸道pH升高，有利于微生物過度增長，隨著黏膜變薄、腸憩室的微穿孔導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌移位至腹腔引起腹膜炎[21]。

根據(jù)國際腹膜透析協(xié)會（ISPD）指南，符合以下3點可以診斷為腹膜炎：①臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腹痛和/或腹透流出液渾濁；② 腹透流出液白細(xì)胞計數(shù)＞100/μL或 0.1×109/L（腹透液留腹時間至少為2 h），并且中性粒細(xì)胞占比＞?0.50；③腹透流出液病原學(xué)檢查陽性[22]。腹膜炎常見的致病菌為革蘭陽性球菌，但革蘭陰性菌并不少見，約占38%。真菌性腹膜炎感染發(fā)生率較低，但是死亡率高達(dá)40%，即使轉(zhuǎn)為血透仍有33%病人在3個月內(nèi)死亡[23]。病原學(xué)培養(yǎng)是腹膜炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有診斷及指導(dǎo)治療的重要意義，但是其假陰性結(jié)果較高，特別是在真菌或者其他特殊微生物感染時。通過檢測不同生物體相關(guān)的特異性標(biāo)志物有助于區(qū)分細(xì)菌、真菌及病毒感染[24]。及時診斷和治療可以改善腹膜炎病人的預(yù)后，減少拔管的風(fēng)險，指南建議一旦確診腹透相關(guān)腹膜炎，留取腹透液標(biāo)本后應(yīng)立即經(jīng)驗性抗感染治療，首選涵蓋革蘭陽性和革蘭陰性菌的廣譜抗生素腹腔內(nèi)注入，并及時根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案[22]。

出口處感染及隧道感染是腹透相關(guān)腹膜炎的重要危險因素，應(yīng)著重進(jìn)行預(yù)防。行腹透置管術(shù)時預(yù)防性使用抗生素、使用Y型腹透管裝置、導(dǎo)管出口位置應(yīng)遠(yuǎn)離帶狀線及遠(yuǎn)離皮膚皺褶、腸道結(jié)腸鏡檢查和侵入性婦科檢查前進(jìn)行抗生素預(yù)防、加強(qiáng)病人的護(hù)理及培訓(xùn)、發(fā)生其他感染的積極治療等可以減少腹膜炎的發(fā)生[22]。

2 血透及腹透相關(guān)感染比較

透析相關(guān)感染是透析患者常見的感染類型，針對不同透析方式的相關(guān)感染比較見表1。

表1 兩種透析方法的優(yōu)缺點比較

3 透析人群常見合并感染

3.1 肺部感染

慢性腎臟?。–KD）是一種全身性疾病，幾乎影響全身所有器官系統(tǒng)，特別是在疾病的晚期，其中呼吸系統(tǒng)疾病是ESRD病人常見并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)肺部感染占血透病人因感染住院的22%[5]，僅次于透析相關(guān)感染。約1/3的透析病人在5年中至少經(jīng)歷了一次因肺部感染而住院治療，并且血透病人的發(fā)生率高于腹透[25]。透析病人肺部感染中革蘭陰性菌檢出率較高，培養(yǎng)陽性的標(biāo)本中銅綠假單胞菌占20%[26]。據(jù)估計，透析病人中每5例因感染而死亡的就有1例是肺部感染，死亡率是一般人群的14～16倍[25]。肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌所致的肺部感染，與非透析病人相比，透析病人肺結(jié)核發(fā)病率及死亡風(fēng)險較高，但是研究發(fā)現(xiàn)血透和腹透病人感染肺結(jié)核風(fēng)險無明顯差別，在我國臺灣地區(qū)的發(fā)病率約為3.0/1 000病人年[27]。透析病人發(fā)生肺部感染的風(fēng)險與年齡、慢性肺疾病史、透齡、體重指數(shù)、血清白蛋白水平等相關(guān)[25]，預(yù)防措施包括糾正病人的基礎(chǔ)營養(yǎng)狀態(tài)、積極治療其他合并癥、接種肺炎疫苗 等。

3.2 感染性心內(nèi)膜炎

感染性心內(nèi)膜炎是指由細(xì)菌、真菌或其他微生物感染心臟瓣膜或者心室壁內(nèi)膜的炎癥。透析病人由于水鈉潴留、電解質(zhì)失衡等導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的改變（如心臟增大）及瓣膜鈣化等，造成瓣膜狹窄或者反流，有利于病原微生物附著及繁殖，因此透析病人的心內(nèi)膜炎發(fā)生率較高，并呈逐年上升趨勢。與腹透相比，血透病人感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率較高，特別是使用中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行治療的病人。透析病人心內(nèi)膜炎以二尖瓣受累最多，金黃色葡萄球菌為主要致病菌，其次是腸球菌、革蘭陰性菌、凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌，約有11.5%病人合并多菌感染，19%病人培養(yǎng)結(jié)果呈陰性[28]。治療措施主要為全身性抗生素的應(yīng)用及外科手術(shù)治療，但是預(yù)后通常較差，醫(yī)院內(nèi)死亡率約為22%，51%病人于1年內(nèi)死亡[28]。

3.3 尿路感染

尿路感染是CKD病人的主要感染類型之一，隨著腎功能下降，尿路感染明顯增多[29]。如果未及時診斷和治療，會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如腹腔感染、腎臟感染、血流感染等。尿路感染臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，而透析病人多為無尿或者少尿，感染時缺乏特異性癥狀，導(dǎo)致診斷延遲[30]。研究發(fā)現(xiàn)10%～70%透析病人可能存在白細(xì)胞尿，可能與病人原發(fā)病相關(guān)，而不意味著發(fā)生感染，因此當(dāng)病人出現(xiàn)白細(xì)胞尿應(yīng)及時行中段尿培養(yǎng)以便指導(dǎo)臨床進(jìn)一步治療[30]。

3.4 流行性感冒（流感）

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在流感季，美國約有531 000～647 000人因流感住院治療，并導(dǎo)致約36 400～61 200人死亡[31]。由于免疫系統(tǒng)功能受損，并且需經(jīng)常前往醫(yī)院，導(dǎo)致透析病人流感發(fā)病率較高，也是導(dǎo)致其住院及死亡的重要原因之一。接種流感疫苗可以有效地預(yù)防流感，提高透析病人的生存率，一項針對腹透病人的研究發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗可以降低34%的死亡風(fēng)險，如果連續(xù)多年接種，甚至能降低72%的死亡風(fēng)險[32]，并且在血透病人中也觀察到了類似的臨床結(jié)果[33]。

4 透析人群感染的預(yù)防策略

ESRD病人的免疫系統(tǒng)狀態(tài)主要表現(xiàn)為全身炎癥及免疫缺陷，全身炎癥可導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心血管疾病、惡病質(zhì)及貧血等，而免疫功能缺陷可損害機(jī)體對疫苗的反應(yīng)，增加感染發(fā)生率及嚴(yán)重程度。感染是導(dǎo)致透析病人住院的首要因素，也是導(dǎo)致死亡的第二大因素。減少透析病人感染發(fā)生率是提高透析病人生存率、改善生活質(zhì)量的有效方法之一。改善病人的衛(wèi)生狀況、嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作、預(yù)防性使用抗生素、疫苗接種等都是預(yù)防透析病人感染的有效方法。與其他相比，疫苗更具有針對性，是主動預(yù)防疾病的有效方法，在透析病人中使用可以改善生活質(zhì)量并降低死亡率。但是由于免疫細(xì)胞受損導(dǎo)致透析病人接種疫苗后抗體反應(yīng)較低，即使接種了疫苗仍有相當(dāng)一部分病人并沒有達(dá)到保護(hù)作用。改變注射方式、添加佐劑、增加劑量等是常用的增強(qiáng)疫苗免疫應(yīng)答的方法，但是效果均不理想。有研究者認(rèn)為透析病人接受高劑量流感疫苗與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比可以進(jìn)一步降低流感發(fā)病率，在老年病人中的保護(hù)作用尤為明顯[34]。但也有研究發(fā)現(xiàn)接種高劑量的流感疫苗并不能有效地增強(qiáng)透析病人對疫苗的應(yīng)答，提供額外的保護(hù)，因此不提倡接種高劑量疫苗等[35]。

除上述預(yù)防感染的方法以外，近年來免疫調(diào)節(jié)劑（例如胸腺肽等）在臨床上的使用越來越廣，研究表明胸腺肽可以減少重癥胰腺炎病人的感染發(fā)生率[13]、通過Notch信號通路減輕敗血癥病人肺損傷[36]，可以增強(qiáng)血透病人疫苗接種后免疫應(yīng)答[37]。根據(jù)既往研究結(jié)果，如果在透析病人中使用免疫調(diào)節(jié)劑，有望減少感染發(fā)生、減輕感染的嚴(yán)重程度，從而改善透析病人的預(yù)后。但是關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑在透析病人中的運(yùn)用仍缺乏實踐，需進(jìn)一步行臨床試驗加以驗證。