覃 川 劉鐵軍 胡家光 張 鵬 付 凱 蔣忠勝

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院1 感染病科，2 放射科，柳州市 545006，電子郵箱：quest2009@126.com)

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多起病毒性肺炎病例，后證實由新型冠狀病毒所致，2020年2月7日我國國家衛(wèi)生健康委員會將其命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，其易經(jīng)呼吸道飛沫或密切接觸傳播[1]。截至2月28日24時，31個省(自治區(qū)、直轄市)報告確診病例37 414例(其中重癥病例7 664例)，累計報告確診病例79 251例，累計死亡病例2 835例，疑似病例1 418例[2]。早期診斷、及時的隔離及治療對于改善預(yù)后和控制疫情至關(guān)重要。肺CT影像對于COVID-19診斷及治療效果判斷具有重要的作用，目前國內(nèi)已有涉及COVID-19患者肺部CT影像表現(xiàn)及動態(tài)變化的臨床研究[3-5]，但尚缺乏COVID-19肺部影像學(xué)轉(zhuǎn)歸的預(yù)測分析。本研究通過分析常見流行病學(xué)資料及基線血清學(xué)指標對COVID-19患者治療后肺CT影像轉(zhuǎn)歸方式的潛在預(yù)測作用，以期為臨床評價治療效果、科學(xué)制定治療策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月21日至2020年2月12日在柳州市人民醫(yī)院感染病科住院的16例COVID-19確診患者，均為普通型，無重癥、危重癥病例，無死亡病例。所有患者具有與病毒性肺炎相同或相似的肺部CT影像表現(xiàn)，均符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[1]中COVID-19確診病例診斷標準，均經(jīng)呼吸道標本反轉(zhuǎn)錄PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性。

1.2 治療方法 16例COVID-19確診患者均采用試行第一至五版“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案”[1]推薦的抗病毒、免疫調(diào)節(jié)治療方案，合并肺部細菌感染者均予一線抗生素治療，最后均達到該診療方案界定的出院標準。

1.3 臨床資料的收集 (1)流行病學(xué)資料：患者在入院時均接受詳細的流行病學(xué)史調(diào)查，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病史、潛伏期、是否合并肺部細菌感染等。其中潛伏期定義為從發(fā)生流行病學(xué)史到發(fā)病的時間間隔；基礎(chǔ)疾病包括慢性阻塞性肺疾病、乳腺癌、糖尿病、擴張型心肌病、抑郁癥、慢性鼻竇炎、乙肝病毒感染、地中海貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、慢性胃炎、腎結(jié)石，同1例患者可存在≥2種基礎(chǔ)疾??；合并肺部細菌感染的診斷，即血常規(guī)提示白細胞計數(shù)和(或)中性粒細胞比例升高，肺CT可見在原有病毒性肺炎影像表現(xiàn)基礎(chǔ)上，存在類似肺實變、支氣管充氣征、樹芽征等表現(xiàn)。(2)肺影像學(xué)資料：患者均于入院當(dāng)天在柳州市人民醫(yī)院放射科CT室完善肺部高分辨率CT，并于入院后每48～72 h復(fù)查1次肺部高分辨率CT；由2名副主任及以上職稱放射科醫(yī)師共同判讀肺部CT影像并發(fā)布檢查報告，動態(tài)評估肺部CT影像變化。將患者的肺部CT影像轉(zhuǎn)歸劃分為兩類，包括進行性好轉(zhuǎn)或先進展再好轉(zhuǎn)。(3)基線血清學(xué)檢驗資料：收集患者入院后24 h內(nèi)的基線血清學(xué)檢驗指標，包括外周血白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、中性粒細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比、單核細胞百分比、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)、降鈣素原、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、CD8+T淋巴細胞計數(shù)、AST、肌酸肌酶、肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 所有的計量資料均為偏態(tài)分布，故以M(P25，P75)表示；計數(shù)資料以例數(shù)表示。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價流行病學(xué)及基線血清學(xué)指標對COVID-19肺部CT影像進行性好轉(zhuǎn)的預(yù)測效能，篩選出具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標，再將篩選得到的指標作為聯(lián)合預(yù)測指標，通過ROC曲線分析聯(lián)合指標對COVID-19患者肺部CT影像轉(zhuǎn)歸的預(yù)測效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用MedCalc v19.1.3軟件對各預(yù)測指標的曲線下面積(area under the curve,AUC)進行比較。

2 結(jié) 果

16例COVID-19確診患者中，共4例患者的肺部CT影像表現(xiàn)為進行性好轉(zhuǎn)，其余12例為先進展再好轉(zhuǎn)，兩者的流行病學(xué)資料、基線血清學(xué)資料見表1。通過ROC曲線評價表1中所有指標對COVID-19肺部CT影像進行性好轉(zhuǎn)的預(yù)測效能，篩選出具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標，包括淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、CD8+T淋巴細胞計數(shù)、CK-MB，見表2。將上述5個指標作為聯(lián)合指標，其預(yù)測COVID-19患者肺部CT影像進行性好轉(zhuǎn)的AUC為0.979(P=0.005，95%CI：0.917，1.000)，敏感度、特異度分別為100.0%、91.7%。各預(yù)測指標的AUC之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表1 不同肺CT影像轉(zhuǎn)歸COVID-19患者的流行病學(xué)資料、基線血清學(xué)資料

表2 具有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)測指標

表3 各預(yù)測指標的AUC比較

3 討 論

肺部影像學(xué)表現(xiàn)是對COVID-19患者作出診斷、評估治療效果、制定救治策略、確定是否可解除隔離和能否出院的重要判斷依據(jù)。肺部影像表現(xiàn)的進展可能預(yù)示著患者出現(xiàn)重癥、危重癥表現(xiàn)(急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、多器官功能障礙)。國內(nèi)現(xiàn)有研究表明，COVID-19確診病例在發(fā)病后3 d內(nèi)的肺部CT無論呈何種表現(xiàn)，近85%的患者短期內(nèi)肺部病變會出現(xiàn)進展，然而在住院7～10 d后近70%的確診病例肺部影像開始出現(xiàn)不同程度的好轉(zhuǎn)[4]。但目前缺乏對COVID-19患者病情轉(zhuǎn)歸的預(yù)測因素的研究。因此，對于COVID-19這種已經(jīng)在短時間內(nèi)對國內(nèi)外公共衛(wèi)生安全造成重大影響的新發(fā)傳染病，盡可能快速、全面地了解常用臨床指標對肺部影像學(xué)轉(zhuǎn)歸的預(yù)測作用，顯得十分必要。

針對COVID-19的研究[3]以及與COVID-19類似的嚴重急性呼吸綜合征的有關(guān)研究[6]表明，慢性心肺疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性肝臟疾病等基礎(chǔ)疾病是引起重癥肺炎的高危因素，易增加冠狀病毒感染的藥物救治難度，導(dǎo)致患者預(yù)后變差。另有研究顯示，年齡可以充分預(yù)測COVID-19患者的疾病嚴重程度[7]。以上研究提示，基礎(chǔ)疾病的合并情況和種類及年齡或可預(yù)測COVID-19肺部影像學(xué)轉(zhuǎn)歸。但本研究結(jié)果未提示基礎(chǔ)疾病，以及包括年齡在內(nèi)的其他流行病學(xué)資料對COVID-19肺部影像學(xué)轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測作用，原因可能是樣本量小，今后需進行大樣本研究進一步探討這些資料的預(yù)測價值。

新近研究顯示，與輕型患者比較，普通型、重型和危重型COVID-19患者的單核細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)顯著降低[8]，提示單核細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)下降與COVID-19病情進展相關(guān)，但該研究未涉及相關(guān)機制的討論。由于COVID-19的肺部影像進展與病情進展呈正相關(guān)[4]，故可以推論，基線單核細胞百分比以及淋巴細胞百分比均可能對COVID-19肺部影像轉(zhuǎn)歸有預(yù)測作用?，F(xiàn)有研究表明，CD4+T細胞中具有高促炎效應(yīng)的Th17細胞數(shù)量增加，CD8+T細胞則呈現(xiàn)高顆粒酶細胞毒性，兩者共同參與COVID-19病程中的炎癥反應(yīng)中，兩者的下降對COVID-19患者的重癥化、死亡具有預(yù)測作用[9]。因此我們推測，CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)極可能具備COVID-19肺部影像轉(zhuǎn)歸的預(yù)測作用。另外，國內(nèi)現(xiàn)有研究中，僅張鑫等[10]報告了COVID-19病例肌酸肌酶的水平，其發(fā)現(xiàn)本土病例的肌酸肌酶水平與境外輸入性病例相比明顯升高，但該研究未涉及CK-MB的變化以及對預(yù)后的預(yù)測作用，因此CK-MB對COVID-19肺部影像及病情等的影響尚待進一步研究以闡明。本研究結(jié)果顯示，基線血清學(xué)指標淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)、CK-MB均對COVID-19患者肺部CT影像轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測作用，且具有聯(lián)合預(yù)測價值，但由于樣本量過少，尚需進一步研究以驗證所得結(jié)論。

另一方面，現(xiàn)有多項研究提示多種血液細胞學(xué)、生化學(xué)檢驗指標均可能預(yù)測包括肺部影像轉(zhuǎn)歸在內(nèi)的COVID-19患者病情轉(zhuǎn)歸。例如，李永霞等[11]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的白細胞減少、淋巴細胞減少和嗜酸性粒細胞減少比非COVID-19患者更常見，并認為可能與新型冠狀病毒直接攻擊全身免疫系統(tǒng)，以及嗜酸性粒細胞能夠分泌白細胞介素16等多種炎性細胞因子參與COVID-19炎癥反應(yīng)有關(guān)。但以上研究均未涉及嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)或百分比與COVID-19患者肺部影像變化等病情演變之間的關(guān)系。另外，國內(nèi)早期研究顯示乳酸脫氫酶可能對COVID-19病情產(chǎn)生預(yù)測作用[7]，新近研究則顯示乳酸脫氫酶、CPR、凝血酶原時間、中性粒細胞計數(shù)均為COVID-19患者肺影像學(xué)改變等病情變化的早期危險因素(AUC為0.748～0.945)[12]。然而本研究未發(fā)現(xiàn)基線嗜酸性粒細胞計數(shù)或其百分比、乳酸脫氫酶對COVID-19患者肺部影像轉(zhuǎn)歸具有潛在的預(yù)測作用。造成本研究與現(xiàn)有其他研究的結(jié)果不一致的主要原因，可能是研究樣本量的差異，以上指標對COVID-19患者肺部影像轉(zhuǎn)歸的真實影響或預(yù)測價值，需大樣本、多中心的研究進一步證實。

綜上所述，淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)、CK-MB水平對COVID-19肺部影像轉(zhuǎn)歸方式具有潛在預(yù)測作用。然而本研究為小樣本、單中心研究；由于樣本量小，未能進行單因素及多因素Logistic回歸分析以進一步闡明淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)、CK-MB對COVID-19肺部影像轉(zhuǎn)歸的影響，亦可能導(dǎo)致研究結(jié)論片面。在當(dāng)前COVID-19仍在全球范圍內(nèi)廣泛流行、國內(nèi)COVID-19疫情防控常態(tài)化開展的形勢下，應(yīng)繼續(xù)開展大樣本、多中心研究，高度重視COVID-19患者流行病資料的詳細收集和分析，同時應(yīng)對各種臨床常用指標與包括肺部影像學(xué)轉(zhuǎn)歸在內(nèi)的COVID-19病情各方面轉(zhuǎn)歸之間的聯(lián)系與機制進行深入研究與總結(jié)，方可能為COVID-19救治與防控提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和優(yōu)化策略。