黃闖，王璽，盧文杰，邱春光

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)為常染色體顯性遺傳病，人群中的發(fā)生率為1∶500[1-2]，是青少年猝死的主要原因[3]。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)反映機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)[4]，在人群中的發(fā)生率為40%，其中在患有NAFLD的人群中40%的為非肥胖患者[5]。有研究表明，在代謝紊亂人群中HCM的發(fā)病率高于正常人群，機(jī)體的代謝紊亂與心肌重構(gòu)、心室肥厚相關(guān)[6]。另有研究表明，NAFLD為心血管疾病的危險(xiǎn)因素[7]。但NAFLD和HCM之間的相關(guān)性研究較少，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明HCM可以影響心肌對(duì)脂質(zhì)的儲(chǔ)存和利用，引起肝的脂質(zhì)堆積，肝的脂質(zhì)堆積又可引起肝臟合成葡萄糖，增加血糖水平，從而加重心肌細(xì)胞的損害，加快疾病進(jìn)展[8]。肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)和心臟收縮舒張以及能量代謝有關(guān)，主要存在于心肌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞受損時(shí)釋放入血。本研究旨在探討影響HCM患者血清CK-MB水平的危險(xiǎn)因素，并重點(diǎn)對(duì)合并NAFLD的HCM患者CK-MB水平進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科就診并行肝臟超聲檢查的138例具有完整血脂、糖化血紅蛋白等檢查資料的HCM患者作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死；(2)病毒性心肌炎；(3)嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄以及快速性室性心律失常；(4)嚴(yán)重的肝腎功能不全；(5)惡性腫瘤；(6)具有飲酒史，每周飲酒量大于140 g(女性>70 g)；(7)酒精性肝硬化?；颊邔?duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署同意書。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。HCM的診斷符合中國成人HCM診斷和治療指南定義[9]。NAFLD的診斷根據(jù)肝臟超聲檢查特點(diǎn)進(jìn)行判定[10]。

1.2 收集資料包括年齡、性別、吸煙史、高血壓以及糖尿病病史，入院時(shí)的心臟以及肝臟超聲檢查結(jié)果，禁食8 h后于次日清晨抽取血液標(biāo)本；收集化驗(yàn)結(jié)果包括CK-MB、肌鈣蛋白(T/I)、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白等；記錄曲美他嗪、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)、螺內(nèi)酯、他汀藥物的服藥史。

1.3 分組方法對(duì)所有患者血清CK-MB水平的分析顯示，其血清CK-MB水平的中位數(shù)為15 U·L-1，根據(jù)患者血清CK-MB水平，將CK-MB>15 U·L-1的患者納入CK-MB(H)組(56例)，將CK-MB≤15 U·L-1的患者納入CK-MB(L)組(82例)[11]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料CK-MB(H)組的糖化血紅蛋白水平、梗阻型HCM占比、NAFLD患病率高于對(duì)照組，左心室直徑小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 CK-MB(H)組和CK-MB(L)組臨床資料比較

2.2 引起血清CK-MB水平升高的多因素logistic回歸分析合并NAFLD、較高的糖化血紅蛋白水平是CK-MB升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。較大的左心室直徑是CK-MB升高的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 HCM患者血清CK-MB升高的多因素logistic回歸分析

3 討論

HCM主要的組織病理學(xué)改變?yōu)樽笮氖覍?duì)稱性或者不對(duì)稱性肥厚、心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂以及不同程度的纖維化[3]。研究表明，心肌纖維化的機(jī)制與心肌細(xì)胞的能量代謝障礙有關(guān)，心肌纖維化速度的加快可以引起心臟負(fù)性重構(gòu)的進(jìn)展，與心臟負(fù)性臨床事件相關(guān)[12]。CK-MB與心肌細(xì)胞的收縮舒張以及能量代謝相關(guān)，主要存在于心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，心肌細(xì)胞受損時(shí)釋放入血。Hamada等[11]通過對(duì)33例CK-MB水平較高組和44例CK-MB水平較低組20 a的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，CK-MB水平較高組和CK-MB水平較低組相比，其心衰等不良事件的發(fā)生率顯著增加，提示較高的血清CK-MB水平反映心肌細(xì)胞的持續(xù)損害，可能與心肌細(xì)胞的死亡、心肌纖維化以及左心室重構(gòu)的加快相關(guān)，從而促進(jìn)HCM病情進(jìn)展，提升不良臨床事件的發(fā)生率。通過研究引起CK-MB水平升高的危險(xiǎn)因素并加以干預(yù)，對(duì)改善HCM患者的預(yù)后具有一定的意義。

NAFLD和機(jī)體的胰島素抵抗相關(guān)，有研究表明，合并NAFLD可以增加對(duì)胰島素受體的破壞速度，降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[6,13]。胰島素抵抗可以造成骨骼肌以及心肌等對(duì)葡萄糖的利用障礙[14]，細(xì)胞轉(zhuǎn)而利用脂肪酸，脂肪酸氧化產(chǎn)生大量的氧化自由基可能是心肌細(xì)胞受損的原因。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，HCM可以導(dǎo)致心肌對(duì)脂質(zhì)的清除障礙，血脂水平的增加，同時(shí)造成肝臟合成葡萄糖增加[8]。有研究也表明血糖可以影響心肌微循環(huán)，較高的血糖水平可以造成心肌微循環(huán)障礙[15]，進(jìn)而加重心肌的損害。另外，NAFLD反映機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂以及脂肪組織的長(zhǎng)期慢性炎癥，機(jī)體通過一些細(xì)胞因子的釋放可以加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[16]，可能通過造成心肌微循環(huán)障礙從而引起心肌細(xì)胞的損害[17]。綜上，合并NAFLD可能通過以下途徑影響HCM患者的血清CK-MB水平，增加HCM患者的心肌細(xì)胞損害程度：(1)NAFLD和胰島素抵抗相關(guān)，通過影響血糖的水平加快對(duì)心肌微循環(huán)的損傷造成心肌微循環(huán)障礙，從而引起心肌細(xì)胞的損傷；(2)由于NAFLD患者機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用障礙，大量的脂肪酸氧化分解產(chǎn)生大量的氧化自由基直接對(duì)心肌細(xì)胞造成損害；(3)NAFLD通過機(jī)體的炎癥狀態(tài)釋放細(xì)胞因子，脂質(zhì)代謝紊亂加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展速度，導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙，形成心肌細(xì)胞損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)CK-MB(H)組左心室直徑低于CK-MB(L)組，提示較高的CK-MB水平可能與心室壁厚度相關(guān)，較厚的心室壁厚度心肌微循環(huán)較差，心肌微循環(huán)障礙可以加快心肌細(xì)胞的受損[17]。本研究目前收集的患者心臟超聲檢查結(jié)果有不同的心室壁切面測(cè)量值，由于本研究為回顧性研究，無法保證不同患者測(cè)量時(shí)是相同的切面的心室厚度，而左心室直徑統(tǒng)一是由左心室長(zhǎng)軸切面基底段測(cè)得，因此，將左心室直徑納入研究觀察對(duì)象，推測(cè)左心室直徑小可能與左心室長(zhǎng)軸切面基底段心室壁較厚有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)較高的糖化血紅蛋白水平是引起CK-MB水平增加的危險(xiǎn)因素。Wasserstrum等[18]指出合并DM的HCM患者具有較低的心功能等級(jí)，心臟舒張功能較差，心力衰竭等負(fù)性臨床事件的發(fā)生率較高。糖化血紅蛋白反映機(jī)體近期的總體血糖水平，其對(duì)血清CK-MB水平的影響可能與較高的血糖水平加快微血管受損引起心肌微循環(huán)障礙相關(guān)。

本研究具有一定的局限性：(1)本研究為回顧性研究，樣本數(shù)量較少，需要大規(guī)模的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證；(2)單次CK-MB測(cè)量可能存在測(cè)量誤差；(3)本研究對(duì)非酒精性脂肪肝的診斷采取肝臟超聲檢查，可遺漏早期的肝脂肪變性，同時(shí)可能存在檢查者的主觀操作測(cè)量誤差；(4)由于本研究為回顧性研究，無法保證超聲測(cè)量室壁厚度位于相同的切面，未直接探究心室壁厚度對(duì)患者血清CK-MB水平的影響。

綜上所述，NAFLD、較小的左心室直徑以及較高的糖化血紅蛋白水平與HCM患者較高的血清CK-MB水平相關(guān)，其可能增加心肌細(xì)胞的損害速度，對(duì)HCM患者生活方式的干預(yù)應(yīng)糾正其體內(nèi)的脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)，同時(shí)對(duì)較高的血糖水平進(jìn)行控制。