柴菊愛 徐秀萍 方紅葉 郭曉霞

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）在老年人（年齡≥60歲）中的發(fā)病率約為10%～15%[1]。作為一種以持續(xù)氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病，COPD患者常因急性發(fā)作而導(dǎo)致Ⅱ型呼吸衰竭的發(fā)生[2]。院內(nèi)銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）感染近些年引起了臨床的高度重視。PA是革蘭陰性桿菌的一種，屬于院內(nèi)感染的條件致病菌，其生存力強(qiáng)、易變異、易定植，具有多耐藥性，是引起ICU患者難治和死亡的重要原因[3]。老年COPD患者是PA感染的高危群體[4]，但目前關(guān)于此類患者發(fā)生下呼吸道PA感染的研究主要集中在耐藥性方面，針對(duì)其危險(xiǎn)因素的研究并不多見。本研究觀察分析老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道PA感染的危險(xiǎn)因素，并探討其耐藥性及對(duì)預(yù)后的影響，為臨床防治及病情評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年7月至2018年7月衢州市第三醫(yī)院收治的老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者398例為研究對(duì)象，其中男234例，女164例，年齡59～78（67.30±7.26）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲，COPD 診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且伴有Ⅱ型呼吸衰竭，入院時(shí)PaCO2≥50 mmHg，PaO2≤60 mmHg；（2）研究方案設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》要求，所有研究對(duì)象簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺癌、肺結(jié)核、肺部間質(zhì)性病變、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張等其他呼吸道疾??；（2）住院期間放棄治療自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院者；（3）在確診PA感染前死亡而未能獲取重要檢查資料者。納入的患者住院期間每日清晨進(jìn)行痰液收集實(shí)施細(xì)菌培養(yǎng)，PA陽(yáng)性者即診斷為PA感染。依據(jù)住院期間是否發(fā)生下呼吸道PA感染分為非感染組（347例）和感染組（51例）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的收集 收集患者的年齡、BMI、病程、入院時(shí) PaCO2、PaO2、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、pH、性別、吸煙和飲酒史、合并基礎(chǔ)?。ㄌ悄虿　⒏哐獕翰?、慢性腎功能不全、肺源性心臟病、冠心病、貧血、低蛋白血癥）、COPD病情分級(jí)、入院前3個(gè)月內(nèi)是否使用抗生素或長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素、入院前3個(gè)月內(nèi)是否使用糖皮質(zhì)激素、是否長(zhǎng)期接受家庭氧療、近1年內(nèi)慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是否發(fā)生≥1次、近1年內(nèi)是否因病情加重住院、住院期間是否實(shí)施氣管插管、是否接受雙相持續(xù)氣道正壓（BiPAP）無(wú)創(chuàng)輔助通氣、住院期間是否應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、輔助通氣時(shí)間（無(wú)創(chuàng)+有創(chuàng)通氣時(shí)間）、抗生素應(yīng)用時(shí)間、住院期間抗生素應(yīng)用種類、住院時(shí)間、確診PA感染時(shí)血清CRP和降鈣素原（PCT）水平、入院24 h內(nèi)血糖水平，其中CRP采用免疫比濁法測(cè)定，PCT采用放射免疫法測(cè)定，血糖采用日本日立7600型全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)。并記錄入院后28 d患者預(yù)后情況。

1.2.2 病原菌菌株鑒定及耐藥性檢測(cè) 患者每日清晨首先用清水清洗口腔3次，對(duì)于接受氣管插管者采用經(jīng)人工氣道吸引分泌物至一次性無(wú)菌容器之內(nèi)，之后添加等量的濃度為1%胰酶溶液（pH為7.6）后放置于35℃溫度下儲(chǔ)存90 min；對(duì)于非氣管插管患者痰培養(yǎng)方法為：首先徹底清理口腔，可用清水漱口，有假牙者需摘下，然后用力深咳，盡量將呼吸道深部的痰咳出并直接吐入專用的痰液采集器內(nèi)，保證容器在使用前是無(wú)菌、密閉、干燥的，收取痰液后立即送檢。參照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[6]相關(guān)內(nèi)容實(shí)施細(xì)菌培養(yǎng)，并采用法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK2 Compact型全自動(dòng)細(xì)菌分析儀進(jìn)行菌種鑒定。藥敏試驗(yàn)方法：取PA接種于培養(yǎng)皿中，采用英國(guó)OXOID公司生產(chǎn)的K-B紙片測(cè)定細(xì)菌耐藥性。本研究均以首次PA培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者發(fā)生下呼吸道PA感染的危險(xiǎn)因素采用非條件二分類logistic回歸分析（逐步分析法）；并繪制Kaplan-Meier生存曲線分析兩組生存率的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 一般臨床資料的單因素分析顯示，兩組患者年齡、BMI、病程、入院時(shí) PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2、pH 以及性別、吸煙和飲酒史、糖尿病、高血壓病、慢性腎功能不全、冠心病、貧血、長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素、入院前3個(gè)月內(nèi)使用全身糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)期接受家庭氧療、BiPAP通氣、應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、入院時(shí)血清CRP≥10 mg/L的比例，比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；與非感染組比較，感染組合并有肺源性心臟病、低蛋白血癥、COPD病情分級(jí)、入院前3個(gè)月內(nèi)使用抗生素或近1年內(nèi)AECOPD加重≥1、因病情加重住院、氣管插管、輔助通氣時(shí)間≥14 d、抗生素應(yīng)用時(shí)間≥14 d、抗生素應(yīng)用種類≥3種、住院時(shí)間≥21 d、PCT≥0.5 ng/ml、血糖≥11.10 mmol/L的比例均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1、2。

2.2 患者發(fā)生下呼吸道PA感染的多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生PA感染為因變量（賦值方法：0=未發(fā)生，1=發(fā)生），以表1、2中單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，經(jīng)過(guò)本研究多因素logistic回歸分析提示肺源性心臟病、低蛋白血癥、入院前3個(gè)月內(nèi)使用抗生素、氣管插管、抗生素應(yīng)用時(shí)間、確診PA感染時(shí)PCT≥0.5 ng/ml、入院時(shí)血糖≥11.10 mmol/L是老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生下呼吸道PA感染的危險(xiǎn)因素，見表3。

2.3 PA的耐藥性分析 培養(yǎng)陽(yáng)性的51例患者（共51株）PA耐藥性分析顯示，PA耐藥性較高，僅對(duì)頭孢他啶和亞胺培南耐藥率低于20%，見表4。

2.4 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線分析 入院后28 d的預(yù)后情況中，感染組死亡16例（31.37%），非感染組死亡52例（14.99%），感染組病死率明顯高于非感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。經(jīng)過(guò)Kaplan-Meier生存曲線分析顯示感染組累積生存率顯著低于非感染組（log-rank=9.395，P＜0.01）。見圖 1。

3 討論

隨著臨床抗生素不合理應(yīng)用及侵入性操作的增多，PA感染的病例逐年增多，并同時(shí)出現(xiàn)了大量耐藥菌株，給臨床感染防控工作帶來(lái)了極大的困難[7-8]。張泳等[9]對(duì)住院患者PA感染分布、耐藥狀況及預(yù)后情況進(jìn)行調(diào)查顯示，呼吸科、ICU中PA感染分別占24.24%和17.42%，且總病死率為23.48%。張勇等[10]收集了634例COPD患者的痰標(biāo)本并進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性率高達(dá)49.35%，且以革蘭陰性桿菌為主，老年患者中以PA檢出最為常見（約占22.27%），且以多重耐藥較為常見，對(duì)慶大霉素、頭孢噻肟、氨芐西林/舒巴坦等耐藥率均在70%以上。另一項(xiàng)研究表明，207例COPD患者中PA感染的總檢出率為10.14%（21/207）[11]。本研究結(jié)果中納入的398例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道PA感染率為12.81%（51/398），略高于以上報(bào)道，造成差異的原因可能與納入患者樣本量、年齡、合并基礎(chǔ)病、病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較[例（%）]

表3 患者發(fā)生下呼吸道PA感染的多因素logistic回歸分析

表4 PA的耐藥性分析

圖1 兩組Kaplan-Meier生存曲線分析

COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者由于年齡偏大、免疫功能降低，呼吸道纖毛清除功能受損為PA的定植和生長(zhǎng)提供了條件。本研究在單因素分析基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素logistic回歸分析顯示，肺源性心臟病、低蛋白血癥、入院前3個(gè)月內(nèi)使用抗生素、氣管插管、抗生素應(yīng)用時(shí)間、入院時(shí)PCT≥0.5 ng/ml、入院時(shí)血糖≥11.10 mmol/L是此類患者發(fā)生下呼吸道PA感染的危險(xiǎn)因素。肺源性心臟病是COPD常見的基礎(chǔ)病之一[12]，患者由于存在右心室功能異常、肺動(dòng)脈高壓和肺循環(huán)淤血，因此為非發(fā)酵葡萄糖的革蘭陰性桿菌的增殖生長(zhǎng)提供了有利的條件[13]。低白蛋白血癥在COPD中較為常見，血清白蛋白不僅是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，亦與肺功能惡化和高病死率密切相關(guān)[14]。低白蛋白血癥能夠降低呼吸道、尿道黏膜合成分泌型IgA的能力，從而增加PA感染的風(fēng)險(xiǎn)[15]。入院前3個(gè)月內(nèi)使用抗生素，尤其是使用廣譜類抗生素可能引起菌群失調(diào)，導(dǎo)致氣道黏膜中正常菌群結(jié)構(gòu)破壞，從而誘發(fā)條件致病菌的優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)[16]。氣管插管屬于侵入性操作，定植于氣道黏膜中的PA可借助氣流逆行進(jìn)入肺部而發(fā)感染[2，17]。長(zhǎng)期不合理聯(lián)用抗生素是下呼吸道PA感染及多重耐藥菌株產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-19]。本研究單因素分析中雖然感染組抗生素應(yīng)用種類≥3種、抗生素應(yīng)用時(shí)間≥14 d的比例高于非感染組，但抗生素應(yīng)用種類并未能進(jìn)入最終的多因素logistic回歸分析，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能與納入的樣本量、合并基礎(chǔ)病種類不同有關(guān)。PCT是一種評(píng)價(jià)和鑒別病毒和細(xì)菌感染、指導(dǎo)抗生素治療策略的參考指標(biāo)[20]。血清PCT≥0.5 ng/ml則常提示細(xì)菌感染，且其水平增高常預(yù)示著COPD患者免疫能力、肺功能進(jìn)一步惡化，死亡風(fēng)險(xiǎn)加大[20]。血糖增高是住院患者病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]。有研究表明，AECOPD患者中高血糖較為常見，高血糖能夠損傷機(jī)體免疫功能，造成T淋巴細(xì)胞亞群平衡紊亂[23]，還能損傷氣道黏膜纖毛功能，因此可增加潛在PA感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究耐藥性分析結(jié)果顯示，除了對(duì)頭孢他啶和亞胺培南耐藥率低于20%之外，對(duì)哌拉西林、頭孢拉定、頭孢噻圬、頭孢呋辛、復(fù)方新諾明耐藥性均高于70%，對(duì)哌拉西林/他唑舒巴坦、環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢吡肟耐藥性均高于50%，這與相關(guān)報(bào)道基本一致[13]，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)COPD患者PA耐藥性的監(jiān)測(cè)。根據(jù)指南《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]中的建議，應(yīng)適時(shí)根據(jù)患者急性加重程度、合并基礎(chǔ)病、費(fèi)用、本院耐藥狀況和患者治療依從性等進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道PA感染與低蛋白血癥、肺源性心臟病、入院前3個(gè)月內(nèi)使用抗生素、氣管插管、抗生素應(yīng)用時(shí)間、高水平PCT和高血糖有關(guān)，且耐藥性與病死率較高，應(yīng)當(dāng)引起臨床的高度關(guān)注。在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)當(dāng)積極評(píng)價(jià)患者基礎(chǔ)病，注意營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及糾正低蛋白血癥，改善免疫功能，積極的控制血糖波動(dòng)，密切監(jiān)測(cè)病原學(xué)，并依據(jù)PCT、藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果合理指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用。