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        非小細胞肺癌患者鉑類藥物化療前后RMB5基因表達的變化及化療預后分析

        2021-01-22 04:14:34林杰勛徐象威張鵬海朱佩禎陳銀巧奚一源
        浙江醫(yī)學 2021年1期
        關(guān)鍵詞:類藥物肺癌化療

        林杰勛 徐象威 張鵬海 朱佩禎 陳銀巧 奚一源

        肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的一種惡性腫瘤,一項調(diào)查報道2015年約有733 300例新發(fā)的肺癌病例和610 200例死亡病例[1]。其中非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)仍是我國肺癌的主要類型,且常在發(fā)現(xiàn)時就已處于晚期。盡管近年來手術(shù)方案不斷革新,靶向治療、免疫治療不斷應用于臨床,但是其5年生存率仍不足17%[2-3]。特別對于鱗癌及EGFR基因未突變的患者,含鉑類藥物化療方案仍是晚期NSCLC的一線抗腫瘤治療方案之一[4]。鉑類化合物與細胞核內(nèi)DNA結(jié)合,形成DNA-鉑類配合物引起DNA損傷,從而誘導腫瘤細胞的凋亡。但是由于肺癌對鉑類藥物的天然耐藥或繼發(fā)性耐藥可對藥物的臨床療效和患者的遠期預后造成嚴重影響。已有研究表明,凋亡缺陷是腫瘤細胞對順鉑產(chǎn)生耐藥的主要機制之一[5]。有研究發(fā)現(xiàn),RBM5基因是人體內(nèi)一種重要的抑癌基因,在諸多腫瘤細胞中,RBM5調(diào)控許多基因的mRNA前體的選擇性剪切,可以調(diào)控細胞分化、細胞周期以及細胞凋亡等細胞代謝過程,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[6-7]。外源性高表達RBM5可以促進腫瘤細胞的凋亡及G1期周期阻滯,抑制腫瘤細胞的增殖,逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥。當前對于RBM5的研究多為體外基礎研究,本研究從臨床實際病例中分析NSCLC患者鉑類化療前后RBM5 mRNA表達情況,評估其與化療療效以及無進展生存期(progression-free survival,PFS)的關(guān)系。

        1 對象和方法

        1.1 對象 選取2016年2月至2017年8月永康市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的接受含鉑類藥物化療方案的晚期NSCLC患者52例,其中男37例,女15例,年齡43~78(64.35±8.92)歲。納入標準:(1)年齡 18~80 歲;(2)入組前均經(jīng)氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺或胸水及痰查脫落細胞學明確病理類型的NSCLC患者,經(jīng)CT、MRI檢查證實具有一處及以上可測量腫瘤病灶,可根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟TNM分期進行分期;(3)EGFR基因未見突變,未使用靶向治療藥物;(4)治療方案均以鉑類化療藥物為主的聯(lián)合化療,且化療至少4個周期的患者;(5)患者心電圖、肝腎功能檢查正常,均能達到化療的基本要求,預計生存期>3個月,Karnofsky功能狀態(tài)評分≥60分。排除標準:(1)同時具有2種以上原發(fā)腫瘤患者;(2)曾接受放射治療或手術(shù)治療患者;(3)嚴重肝腎、心功能不全患者。剔除標準:(1)研究期間發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊病情變化不宜繼續(xù)接受調(diào)查者;(2)患者或家屬不愿繼續(xù)配合并退出者。所有患者均簽署書面知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

        1.2 方法 于患者入院時記錄一般資料,包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤類型、臨床分期、體力活動狀態(tài)(performance status,PS)評分等。所有患者確診后均給予標準的含鉑類聯(lián)合化療方案,包括長春瑞濱+順鉑、紫杉醇+順鉑/卡鉑、吉西他濱+順鉑/卡鉑、多西他賽+順鉑/卡鉑、培美曲賽+順鉑/卡鉑。通過評估患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果,確認患者化療耐受性,當接受鉑類化療的患者出現(xiàn)疾病突然惡化或患者無法承受化療藥物毒性時,鉑類化療即時終止。進行4個周期化療后,通過腫瘤標志物、B超、胸部CT或MRI等檢查評估患者化療療效。療效按實體瘤標準判定[7]:分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),無變化(SD),疾病進展(PD)。其中有效率(RR)=[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]×100%,穩(wěn)定率(CBR)=[(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)]×100%?;颊呓?jīng)鉑類化療后表現(xiàn)為CR或PR被定義為高反應(17例),SD或PD被定義為低反應(35例),兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤類型、臨床分期、PS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表1。同時,抽取患者初次化療前及化療4個周期后靜脈血,置于-70℃超低溫冰箱保存。

        表1 兩組患者一般資料對比(例)

        1.2.1 RBM5 mRNA表達量檢測 采用qRT-PCR法??俁NA的提取采用RNAprep pure血液總RNA提取試劑盒(北京天根生化有限公司,批號:Q5812)。采用反轉(zhuǎn)錄試劑盒(中國 Thermo Fermentas公司,批號:00314979)將RNA逆轉(zhuǎn)錄合成第1條鏈。引物合成由上海生工生物工程有限公司合成:P1:ACACGATGGATGGAAGCCA;P2:TCTGCTCTGCCTCTGACTT。按照 KAPA SYBRRFAST Real-time PCR Kit的反應體系于ABI 7300 qPCR儀上完成基因檢測。以β-action為內(nèi)參,采用相對定量法(ΔΔCt)對實時熒光定量PCR產(chǎn)物進行比較。公式如下:ΔCt=Ct均值(目的基因)-Ct均值(管家基因),ΔΔCt=實驗組 ΔCt-對照組 ΔCt,差異倍數(shù)=2-ΔΔCt。

        1.2.2 預后情況評估 采用電話隨訪、門診或住院病歷系統(tǒng)查詢等方式。研究主要觀察終點為PFS,定義為自首次化療后至隨訪終止或疾病復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間,主要通過醫(yī)院信息系統(tǒng)或患者直系親屬電話確認,末次隨訪截止2018年10月31日?;颊咴诨煰煶探Y(jié)束后每2個月隨訪1次。

        1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示,化療前后比較采用配對t檢驗,兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗;計數(shù)資料用率表示,組間比較采用χ2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 患者化療療效評價 52例患者經(jīng)過4周期化療后,通過B超、腫瘤標志物、胸部MRI等檢查評估患者化療療效。其中CR 4例,PR 13例,SD 18例,PD 17例。治療4周期后,RR為32.69%,CBR為67.30%。

        2.2 不同療效及高反應、低反應組患者化療前后RBM5 mRNA表達量比較 不同療效組患者化療前RBM5 mRNA表達量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?;熀?,CR組、PR組RBM5 mRNA表達量均明顯高于化療前,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),而PD組患者RBM5 mRNA表達量明顯低于化療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)?;熀蟾鳢熜ЫM比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),且SD、PD組 RBM5 mRNA表達量均明顯低于CR、PR組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。見表2。

        高反應、低反應組患者化療前RBM5 mRNA表達比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?;熀螅叻磻MRBM5 mRNA表達較化療前明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),而低反應組RBM5 mRNA表達明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),且高反應組RBM5 mRNA表達明顯高于低反應組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

        表2 不同療效患者化療前后RBM5 mRNA表達量比較

        表3 高反應、低反應組患者化療前后RBM5 mRNA表達量比較

        2.3 NSCLS患者化療后不同療效及高反應、低反應與PFS的關(guān)系分析 按照化療后療效情況,分析不同療效患者的生存曲線,CR組患者中位PFS為8.35個月,PR組患者為7.80個月,SD組患者為6.70個月,PD組患者為6.80個月,4組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=6.257,P>0.05),見圖1。按照化療后反應情況,分析化療高、低反應患者的生存曲線,高反應組與低反應組的中位PFS分別為7.8個月與6.7個月,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.796,P<0.05),見圖 2。

        3 討論

        鉑類藥物作為治療肺癌最有效的一線化療藥物,使用率達40%,其主要作用于細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì),屬于細胞周期非特異性藥物[8]。多數(shù)患者在化療初期對化療藥物敏感,腫瘤體積縮小,臨床癥狀減輕,但隨著化療周期的增多,臨床療效逐漸不佳,腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性[9]。近年來,已有研究發(fā)現(xiàn)鉑類藥物對DNA產(chǎn)生不可修復的損傷可激活凋亡通路殺滅腫瘤細胞,細胞凋亡信號傳導通路中的任何環(huán)節(jié)功能受抑制或失活均能夠誘導腫瘤細胞對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性[10]。

        圖1 不同療效患者的生存曲線比較(CR為完全緩解;PR為部分緩解;SD為無變化;PD為疾病進展)

        圖2 高反應、低反應患者的生存曲線比較

        RBM5,又稱為Luca15或H37,其基因定位于染色體3p21.3區(qū)域,是近年來發(fā)現(xiàn)的抑癌基因,與肺癌密切相關(guān)[11]。在多種惡性腫瘤細胞中(特別是肺癌),RBM5通過調(diào)控mRNA前體的選擇性剪切,介導細胞凋亡與促凋亡蛋白表達上調(diào)、抗凋亡蛋白表達下調(diào)、線粒體細胞色C素釋放進入細胞液增加和caspase家族活化增加,也可調(diào)節(jié)其他多種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導和生物學行為[12-13]。邵晨[14]研究發(fā)現(xiàn),肺癌組織上RBM5呈現(xiàn)低表達,且凋亡抑制蛋白表達明顯增高。同時通過對肺腺癌的體內(nèi)、體外實驗研究證實,RBM5可通過誘導細胞凋亡及抑制細胞增殖的共同作用來抑制肺腺癌生長。當前關(guān)于RBM5在肺癌組織上的表達及其功能方面的研究目前僅有少數(shù)報道,且多數(shù)局限于細胞株上的研究。在多種惡性腫瘤細胞株中,過表達RBM5可抑制細胞凋亡,并通過使細胞周期停滯在G1期來抑制細胞增殖[15-16]。在Su等[17]研究中RBM5在其耐藥細胞A549/DDP中表達下調(diào),而RBM5基因?qū)朐摷毎旰螅鋵樸K的敏感性顯著增加。在Loiselle等[18]研究中也發(fā)現(xiàn)了RBM5可以降低小細胞肺癌的生長,增加順鉑的敏感性,并調(diào)節(jié)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化相關(guān)通路。本研究從臨床實際病例中分析NSCLC患者鉑類化療前后RBM5 mRNA表達量情況,評估其與化療療效以及生存期間的關(guān)系,通過對比不同化療患者化療前RBM5 mRNA表達情況發(fā)現(xiàn),療效為CR、PR的患者RBM5 mRNA表達量較化療前有升高,而SD、PD的患者較前下降。同時生存情況,CR組中位PFS最高,但由于例數(shù)太少,導致與SD、PD組比較差異無明顯意義,而化療高反應組中位PFS明顯長于低反應組,說明化療越好,患者生存時間越長。

        綜上所述,NSCLC患者經(jīng)鉑類化療后,不同患者對鉑類藥物具有不同的敏感性,從而出現(xiàn)不同的療效及預后,化療療效好的患者RBM5 mRNA呈現(xiàn)高表達,且生存期較長。鉑類藥物可誘導NSCLC患者RBM5 mRNA表達的改變,檢測其表達量對于判斷NSCLC患者化療效果與預后具有一定的參考價值。在今后的研究中可對RBM5對腫瘤耐藥的調(diào)控機制進一步研究,以期為今后臨床開展克服腫瘤多藥耐藥提供更多依據(jù)。

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