孫燕 李俊 宋森濤 袁瓊英 傅曉 張曉東 汪靜 關(guān)亞萍 朱峰

同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科（上海200080）

膽總管巨大結(jié)石行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）取石相對棘手，如合并高齡、乳頭結(jié)構(gòu)異常、膽管遠端狹窄等困難因素［1］，則往往不能一次性取盡，常需放置膽道塑料支架。3 ～6 個月后取支架時往往能縮小結(jié)石直徑、降低結(jié)石硬度，從而有利于結(jié)石的取出［2］。然而，部分患者再次ERCP 前發(fā)現(xiàn)肝功能異常，少數(shù)患者還會出現(xiàn)寒熱、腹痛、黃疸等膽管炎癥狀，取支架時往往發(fā)現(xiàn)支架已經(jīng)阻塞［3］；少數(shù)患者即便放置了塑料支架，再次取石時結(jié)石并無明顯縮小，取出仍然困難，需反復(fù)放置支架甚至最終需外科手術(shù)治療。如何降低該類患者的支架阻塞、提高二次ERCP 取石成功率值得關(guān)注。我院2018年1月至2019年12月對32 例困難膽總管巨大結(jié)石（≥15 mm）患者放置膽道雙塑料支架后聯(lián)合熊去氧膽酸［（ursodeoxycho?lic acid，UDCA），商品名：優(yōu)思弗，德國福克藥廠，注冊證號H20150365］，取得了良好療效。結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象2018年1月至2019年12月，我院63 例困難膽總管巨大結(jié)石患者術(shù)前綜合評估無法一次性取盡，首次ERCP 術(shù)中膽道造影證實取石困難者，均行膽道雙塑料支架置入術(shù)，所有患者術(shù)前均予以告知手術(shù)風(fēng)險并知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽總管最大結(jié)石直徑≥15 mm；（2）至少具備以下任一因素：高齡（≥80 歲）、扁平小乳頭、憩室旁（內(nèi)）乳頭、膽總管扭曲或遠端狹窄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽總管最大結(jié)石直徑< 15 mm；（2）曾行內(nèi)鏡下取石或支架置入術(shù)；（3）合并嚴(yán)重心肺疾患、肝臟疾病及嚴(yán)重凝血功能障礙；（4）合并膽胰管惡性腫瘤和肝內(nèi)膽管結(jié)石；（5）有消化道改道手術(shù)如BillrothⅡ等。

1.2 分組本研究中納入63 例患者，分為觀察組32 例和對照組31 例，觀察組在膽道雙塑料支架置入基礎(chǔ)上術(shù)后加用UDCA 15 mg/（kg·d）口服，療程3 個月；對照組僅予膽道雙塑料支架置入，未予口服藥物。所有患者ERCP 術(shù)后24 h 內(nèi)均給予禁食、抗感染、營養(yǎng)支持等綜合治療。3 個月后再次行ERCP 術(shù)拔除支架并取石，比較兩組間患者第二次ERCP 術(shù)前腹痛腹脹、肝功能異常、急性膽管炎及支架梗阻發(fā)生率、膽總管最大結(jié)石直徑變化及取石成功率的情況。兩組間性別、年齡、首次ERCP 術(shù)前腹痛腹脹例數(shù)、肝功能異常病例數(shù)、結(jié)石數(shù)目及最大結(jié)石直徑、膽總管直徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。兩組間患者首次ERCP治療相關(guān)參數(shù)術(shù)中球囊擴張直徑、雙塑料直徑的總外徑、支架的平均長度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表1 兩組間患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groupsM（P25，P75）

1.3 治療設(shè)備側(cè)視十二指腸鏡（日本Olympus JF260V、TJF?260V），切開刀、黃斑馬導(dǎo)絲、CRE 擴張球囊、取石球囊、碎石取石一體化網(wǎng)籃、一體式膽道塑料支架（美國Boston Scientific）及其他ERCP相關(guān)附件。

1.4 治療方法術(shù)中常規(guī)給予吸氧、心電監(jiān)護觀察生命體征。按ERCP 常規(guī)操作插管成功后進行膽道造影進一步明確結(jié)石大小及數(shù)目，證實結(jié)石無法一次性取石后行經(jīng)內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）中小切開，結(jié)合膽總管最大直徑選擇適度口徑的CRE 擴張球囊擴張乳頭開口，沿導(dǎo)絲放置膽道雙塑料支架。第二次ERCP 時首先觀察支架梗阻狀況，并以圈套器拔除支架，插管并行膽道造影明確結(jié)石大小變化狀況，并根據(jù)乳頭性狀行EST 切開，根據(jù)膽總管最大直徑行乳頭擴張，碎石取石一體式網(wǎng)籃行碎石取石術(shù)，部分患者加用取石球囊清理膽管內(nèi)殘余小結(jié)石。取石成功者術(shù)后均行鼻膽管引流膽汁，少數(shù)取石失敗或無法一次性取盡結(jié)石者需再次放置膽道塑料支架或外科手術(shù)治療。術(shù)后常規(guī)檢查3、24 h 血常規(guī)、血淀粉酶，并仔細觀察有無發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適主訴，有無壓痛、反跳痛等陽性體征，懷疑ERCP 術(shù)后胰腺炎（post?ERCP pancreatitis，PEP）或消化道穿孔時行急診上腹部平掃CT 予以證實。所有患者術(shù)后均給予禁食、補液、抑制胰酶分泌、抗感染等綜合治療。

表2 兩組間患者首次ERCP 治療相關(guān)參數(shù)對比Tab.2 Comparison of major treatment indexes between two groupsM（P25，P75）

1.5 觀察指標(biāo)觀察首次ERCP 時乳頭外形，評估部分憩室旁（內(nèi)）乳頭、扁平小乳頭、乳頭狹窄因僅能行小切開或無法切開僅行有限擴張導(dǎo)致一次性碎石、取石困難狀況。觀察兩組患者第二次ERCP 術(shù)前腹痛腹脹、肝功能異常、膽管炎及支架梗阻的發(fā)生率，最大膽總管結(jié)石直徑的改變及取石成功率的差異。ERCP 取石成功標(biāo)準(zhǔn)：十二指腸鏡順利插至十二指腸降段，找到十二指腸乳頭，成功插管至膽總管并造影明確膽總管結(jié)石，取石結(jié)束時再行造影檢查，確認無結(jié)石殘留，標(biāo)志取石成功。取石成功率（%）＝（取石成功例數(shù)/總例數(shù)）×100%。兩次ERCP 術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也同時關(guān)注。術(shù)后并發(fā)癥的評判標(biāo)準(zhǔn)：PEP、高淀粉酶血癥、膽管炎、出血、穿孔等并發(fā)癥的定義和分級采用國際通用的COTTON 標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距進行表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者乳頭結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率比較首次ERCP 時觀察組和對照組分別有7、5 例患者存在乳頭結(jié)構(gòu)異常（憩室內(nèi)或旁乳頭、扁平小乳頭、乳頭狹窄），預(yù)估無法行EST或僅能行小切開，即便行內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）仍無法有效擴張導(dǎo)致碎石取石困難，強行取石預(yù)估會導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥。兩組間乳頭結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.337，P=0.561）。

2.2 首次ERCP 后1 周、第二次ERCP 術(shù)前的癥狀和肝功能情況比較首次ERCP 術(shù)后1 周，兩組患者腹痛腹脹等不適癥狀均明顯緩解，肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2<0.001，P= 1.000）。觀察組二次ERCP 術(shù)前腹痛腹脹、肝功能異常、膽管炎及術(shù)中支架梗阻發(fā)生率均顯著低于對照組，兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.510、5.069、5.376、4.259，P= 0.043、0.024、0.026、0.039）。兩組二次ERCP 操作時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t= 1.353，P= 0.181），球囊擴張直徑兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.109，P=0.913）見表3。

2.3 兩次ERCP 術(shù)中膽總管最大結(jié)石直徑變化比較觀察組兩次ERCP 術(shù)中造影最大膽總管結(jié)石直徑中位數(shù)分別為17、12 mm；對照組分別為17、15 mm，第二次ERCP 均較首次ERCP 有明顯縮小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z= 4.659、4.736，均P<0.001）。觀察組最大膽總管結(jié)石直徑降低差值較對照組更大（Z=3.883，P<0.001），見表3。

2.4 第二次ERCP 結(jié)石取出成功率比較第二次ERCP 取石成功率觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.946，P=0.047）。見表3。

2.5 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較所有患者兩次ERCP均取得成功，均未發(fā)生消化道穿孔、消化道出血及重癥急性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。首次ERCP 術(shù)后觀察組和對照組PEP 發(fā)生率、膽管炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.151，P= 0.698；χ2<0.001，P= 1.000）；二次ERCP 術(shù)后觀察組和對照組高淀粉酶血癥發(fā)生率、PEP 發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.002，P= 0.964；χ2< 0.001，P= 1.000）。見表4。

3 討論

膽總管結(jié)石多數(shù)可通過內(nèi)鏡即ERCP 方法治療，但膽總管巨大結(jié)石處理則相對困難，如合并其他困難因素如高齡、乳頭結(jié)構(gòu)異常、膽總管遠端狹窄則更為棘手。主要原因如下［5-6］：（1）膽總管巨大結(jié)石在ERCP 治療中多半需要行乳頭大切開或大擴張，如果是扁平小乳頭、憩室旁（內(nèi)）乳頭或合并膽總管下段狹窄進行以上操作就非常困難，此時無法行EST 或僅能行小切開，即便行EPBD 仍無法有效擴張乳頭開口導(dǎo)致后續(xù)碎石取石困難，強行取石預(yù)估會導(dǎo)致乳頭撕裂出血、消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。（2）巨大結(jié)石往往需要碎石網(wǎng)籃進行碎石，但如果結(jié)石過于巨大，或合并膽管扭曲、狹窄等導(dǎo)致碎石網(wǎng)籃無法充分張開導(dǎo)致套取結(jié)石失敗，此外即便碎石成功后也需要網(wǎng)籃及球囊反復(fù)取石，取石時間較長，部分高齡患者發(fā)病時病情較重，且多數(shù)合并有心肺等多系統(tǒng)基礎(chǔ)疾患，往往不能耐受較長時間的取石過程。因此，如何安全理性處理困難膽總管巨大結(jié)石成為臨床挑戰(zhàn)之一。

表3 兩組間患者觀察指標(biāo)對比Tab.3 Comparison of observational indexes between two groups例（%）

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較Tab.4 Comparison of complications between two groups例（%）

有效縮小結(jié)石直徑無疑會降低ERCP 取石的難度和操作時間，從而降低操作風(fēng)險。有研究表明膽總管巨大結(jié)石或多發(fā)結(jié)石首次ERCP 可不行取石，僅僅行EST 和膽道支架置入，可降低膽總管直徑和結(jié)石最大直徑，從而提高再次ERCP 的結(jié)石清除率，并可降低機械碎石使用的概率［7］。在一項前瞻性研究中包括了20 例膽總管巨大結(jié)石患者，放置膽道雙豬尾7?Fr 支架，利用近端豬尾包繞結(jié)石可以確保完全或部分碎石效應(yīng)，6 個月二次ERCP 發(fā)現(xiàn)有70%患者結(jié)石溶解［8］。

膽道雙支架置入在維持支架通暢率方面已被證實高于單支架置入［9］，其作用機制如下：雙塑料支架可大大增加支架和結(jié)石的接觸面積，增大摩擦效應(yīng)，使得支架的物理溶石、碎石作用極大增強；支架及支架之間的縫隙引流均增加了引流面積和效果，及時有效的緩解了膽總管結(jié)石所致的梗阻癥狀，并可有效降低支架的梗阻發(fā)生率，從而有利于再次ERCP 的安全順利取石。

然而，臨床中發(fā)現(xiàn)即便是雙塑料支架的置入，仍有部分患者在二次ERCP 時發(fā)現(xiàn)以下狀況：（1）支架阻塞，盡管多數(shù)患者能在首次術(shù)后3 個月按時行二次ERCP，但操作時發(fā)現(xiàn)部分患者支架已經(jīng)被膽泥阻塞；延長拔取支架患者阻塞比例更是增加；（2）少數(shù)患者支架拔除后膽道造影發(fā)現(xiàn)結(jié)石并未明顯縮小，二次取石仍然困難，有報道顯示二次ERCP 取石成功率也僅為73.7%［10］。

如何增強塑料支架的溶石碎石效應(yīng)，如何降低支架梗阻的發(fā)生率也成了臨床關(guān)注重點。UDCA是一種親水性的膽汁酸，在臨床中用于肝臟及膽道等多種疾病的治療［11］，主要在于其如下效應(yīng)：UDCA 通過抑制腸道重吸收膽固醇、降低膽固醇分泌至膽汁，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度［12-14］，同時增加膽汁流量和容積促進膽汁的排泄，在加速膽固醇結(jié)石溶解和改善膽汁淤積方面有明確療效。此外，UDCA 還具有直接保護肝細胞、阻礙肝細胞損傷及凋亡，抑制疏水性膽汁酸及肝細胞線粒體膜上脂質(zhì)結(jié)合，進而降低線粒體通透性，阻礙肝細胞的凋亡，對膽總管結(jié)石合并的肝功能損害有一定的恢復(fù)作用。

本研究結(jié)果表明：困難膽總管巨大結(jié)石患者，在綜合評估不能一次性取石時，通過放置膽道雙塑料支架，既能有效緩解膽道梗阻癥狀如腹痛腹脹、發(fā)熱、肝功能異常等，也可起到溶石碎石作用，降低取石難度。較單獨應(yīng)用雙塑料支架，術(shù)后加用UDCA，可進一步縮小結(jié)石直徑（P<0.05），提高了第二次ERCP 時取石成功率（P<0.05）。進一步分析在第二次ERCP 取石時，觀察組和對照組操作時間及乳頭擴張球囊直徑對比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），從而證實加用UDCA 可加強塑料支架的碎石溶石作用，增強結(jié)石縮小的效應(yīng)和提高二次ERCP 的取石成功率。同時，加用UDCA 可以更加有效的促進膽道內(nèi)膽汁的流速和流量，降低膽汁中膽固醇含量，從而延緩了支架內(nèi)膽泥的沉積，降低了支架梗阻的發(fā)生率（P< 0.05），也就降低了支架梗阻導(dǎo)致腹痛腹脹及膽管炎的發(fā)生率（P<0.05）。此外，在膽道雙支架保持膽道通暢的前提下，UDCA 可進一步促進肝功能的恢復(fù)，降低再次ERCP 取石前肝功能異常的發(fā)生率（P<0.05）。

值得關(guān)注的是，膽總管巨大結(jié)石通過放置雙塑料支架、或支架聯(lián)合口服UDCA 患者第二次ERCP 時仍有極少數(shù)患者結(jié)石并未縮小，本研究中試驗組和對照組各有3 例患者在第二次ERCP 術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石直徑無明顯改變。究其原因為該類結(jié)石極可能為硬度極高的膽固醇結(jié)石，3 個月支架的溶石碎石效果不佳；即便加用口服UDCA 對此類結(jié)石短期內(nèi)也沒有很好的溶解作用。后外科手術(shù)均證實了該類結(jié)石硬度極高，取出后體外用碎石網(wǎng)籃均無法勒碎。

總之，困難膽總管巨大結(jié)石患者通過放置膽道雙塑料支架配合口服UDCA，可以更加有效地降低二次ERCP 前腹痛腹脹、肝功能異常、膽管炎和支架梗阻發(fā)生率；更加有效地降低最大膽總管結(jié)石的直徑，提高二次ERCP 取石成功率，安全有效，值得推廣。