吳文斌 楊海玲 朱家馨 鄭文爭 馮定云 張?zhí)焱?/p>

中山大學附屬第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科（廣州510630）

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumo?nia，HAP），是指患者入院時不存在、也不處在感染潛伏期，而于入院48 h 后發(fā)生的，由細菌、真菌、支原體、病毒或原蟲等病原體引起的各種類型的肺實質(zhì)炎癥［1］。HAP 是一種常見的醫(yī)院獲得性感染，是一個重要的公共衛(wèi)生問題，隨著老年人成為大多數(shù)國家中人口增長率最高的人群［2］，老年人HAP 的問題也日益受到重視。HAP 患者的住院時間延長、治療費用增加，病死率也明顯升高，尤其是老年人HAP 更為明顯［3］。一些臨床因素，例如多重耐藥菌感染的高發(fā)生率也使老年HAP 患者的治療成為一大難題［4］。因此，分析老年HAP 患者的臨床特征及死亡危險因素，對提高老年HAP 患者的診治效率、降低死亡率、改善預后等有著重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集2014年1月至2018年1月在廣東省中山大學附屬第三醫(yī)院發(fā)生的老年HAP 患者的臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)病歷系統(tǒng)回顧，死亡或者失訪為隨訪終點。將其分為生存組和死亡組，失訪患者納入生存組。

1.2 入組和排除標準入組標準：（1）年齡≥65歲。（2）符合HAP 的診斷標準［1］：入院48 h 后發(fā)生的，胸部X 線或CT 顯示新出現(xiàn)或進展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影，加上下列3 種臨床癥候中的2 種或以上，可建立臨床診斷：①發(fā)熱，體溫> 38 ℃；②膿性氣道分泌物；③外周血白細胞計數(shù)>10 ×109/L 或< 4 × 109/L。排除標準：合并慢性腎衰竭、呼吸機相關性肺炎、獲得性免疫缺陷綜合征和缺少關鍵數(shù)據(jù)的病例，同一患者多次發(fā)生HAP 的，僅納入首次病例分析。

1.3 病原學參照標準及多重耐藥菌感染定義根據(jù)《臨床檢驗操作規(guī)程第三版》對病原體進行培養(yǎng)、鑒定，采用phoenix100 型全自動細菌鑒定/藥敏系統(tǒng)（美國BD 公司）進行藥敏試驗，并根據(jù)美國國家臨床實驗室標準委員會（CLSI）發(fā)布的標準文件M100 對結(jié)果進行解釋。多重耐藥菌感染是指同時對三類或三類以上抗菌藥物耐藥，本研究中使用的抗菌藥物種類主要為氨基糖苷類、碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、青霉素+β內(nèi)酰胺酶抑制劑、多粘菌素。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20 進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。采用Cox 回歸分析對納入因素進行統(tǒng)計學回歸分析，并對篩選出的指標用于預測死亡進行ROC 曲線分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 老年HAP患者臨床特征2014年1月至2018年1月期間，中山大學附屬第三醫(yī)院共有5 062 例醫(yī)院獲得性感染患者，1 472例患者被診斷為HAP，符合入組標準的老年HAP 患者共497 例，病死率為15.3%（76例），見圖1。63.8%為男性，20.3%有吸煙史。主要臨床癥狀中，60%有發(fā)熱，54.3%有咳嗽，50.3%有咳膿痰癥狀，9.7%有呼吸困難癥狀，主要合并癥中，腦血管?。?7.8%）、糖尿病（27.2%）、惡性腫瘤（24.7%）排在前三位。血白細胞水平為（10.55±6.09）×109/L，其中血淋巴細胞<0.8×109/L的占29.6%。血尿素氮/白蛋白平均比值為（0.224±0.157）mmol/g。21.5%存在多重耐藥菌感染。48.9%有發(fā)病前90 d 內(nèi)使用抗生素史。既往有放化療史的患者30 例（6.0%），使用免疫抑制劑的患者占5.2%。71.2%患者使用質(zhì)子泵抑制劑治療，43.1%的患者使用他汀類藥物治療。見表1。

圖1 研究流程圖Fig.1 Research flow chart

2.2 老年HAP 患者死亡危險因素分析Cox 回歸進行單因素分析發(fā)現(xiàn)與老年HAP 患者死亡相關的危險因素包括：咳膿痰、呼吸困難癥狀、血淋巴細胞< 0.8 × 109/L、血尿素氮/白蛋白比值、多重耐藥菌感染、發(fā)病前90 d 內(nèi)使用抗生素、既往有放化療史、使用他汀類藥物治療（P<0.05）。

Cox 回歸進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，老年HAP 死亡的危險因素為：咳膿痰（HR= 1.648，P= 0.043）、呼吸困難（HR= 1.934，P= 0.03）、血尿素氮/白蛋白比值（HR= 5.891，P< 0.001）、多重耐藥菌感染（HR= 1.892，P= 0.011）、發(fā)病前90 d 使用抗生素（HR=2.182，P= 0.005）、既往有放化療史（HR=2.227，P=0.033）。該Cox 回歸方程的2?Log Likeli?hood 值是859.787。見表2。

2.3 ROC 曲線對比上述6 個危險因素的受試者工作特征曲線（ROC 曲線）下面積（表3），發(fā)現(xiàn)血尿素氮/白蛋白比值的ROC 曲線下面積最大。進一步計算血尿素氮/白蛋白比值的預測截斷值為0.175 mmol/g，敏感度0.803，特異度0.504?；诮財嘀祵⑺蠬AP 患者分為血尿素氮/白蛋白比值≥0.175 mmol/g、血尿素氮/白蛋白比值<0.175 mmol/g兩組進行生存分析，發(fā)現(xiàn)血尿素氮/白蛋白比值≥0.175 mmol/g 組生存時間短（P< 0.001）。對血尿素氮/白蛋白比值分組進行生存曲線分析結(jié)果見圖2。

表1 497 例老年HAP 患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 497 elderly HAP patients例（%）

3 討論

圖2 基于血尿酸氮/白蛋白比值的Kaplan?Meier 生存曲線Fig.2 Kaplan?Meier survival curves according to blood urea nitrogen/albumin levels

HAP 的主要癥狀是發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰，部分可能存在呼吸困難［1］，陳志建等［5］研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病合并HAP 的患者發(fā)熱癥狀占88.97%，咳嗽、咳痰占77.94%，呼吸困難占11.03%。也有研究［6］發(fā)現(xiàn)發(fā)熱是HAP 的主要癥狀，占83.33%，但咳嗽、咳痰及呼吸困難較少見。老年人因為免疫力下降，基礎疾病、合并疾病多，因此癥狀不典型，有研究認為發(fā)熱比例僅36.5%，咳嗽、咳痰占49.4%［7］。本研究患者中60%有發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰癥狀，9.7%有呼吸困難癥狀，同樣提示老年HAP 患者癥狀不典型，需要臨床醫(yī)生注意甄別。本研究在死亡危險因素分析中發(fā)現(xiàn)，咳膿痰提示死亡風險增加，主要可能是此類患者肺部炎癥中，氣道分泌物多，容易導致病情進展甚至窒息。同時，呼吸困難是重癥肺炎的常見表現(xiàn)之一［8］，老年HAP 患者出現(xiàn)呼吸困難可能提示肺炎嚴重程度高，死亡風險增加，本研究Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)呼吸困難是死亡危險因素，與既往研究相似，值得重視。老年患者基礎病多，HAP 合并癥也常見，本研究通過對常見的HAP合并癥進行分析，發(fā)現(xiàn)腦血管病（37.8%）、糖尿病（27.2%）、惡性腫瘤（24.7%）排在前三位，而慢性阻塞性肺疾病占8.9%，與既往個別研究存在微小差異［9］，可能與不同地區(qū)研究人群的差異等有關系。

本研究發(fā)現(xiàn)，多重耐藥菌感染是老年HAP 的死亡危險因素，這與既往研究類似，多重耐藥革蘭陰性菌感染可以增加HAP 患者30 d 病死率［10］。JUAN 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，相比社區(qū)獲得性肺炎，HAP組的多重耐藥菌比例、病死率最高，可能與多重耐藥菌引發(fā)的感染有毒力強、癥狀重的特點有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前90 d 內(nèi)有抗生素使用的老年HAP 患者死亡率升高。有研究［12］表明，既往反復使用廣譜抗生素是感染多重耐藥菌的最常見危險因素，從而導致老年HAP 患者30 d 病死率升高。美國HAP 指南特別強調(diào)及時、適當?shù)目咕委煹闹匾?，因為濫用抗生素可能會使多重耐藥、廣泛耐藥、泛耐藥細菌大量產(chǎn)生，并出現(xiàn)不可治愈的感染，如碳青霉烯酶耐藥性感染［13］。相關研究佐證了以上觀點，碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌性肺炎的病死率極高，早期、適當?shù)目股刂委熆赡芨纳铺记嗝瓜┠退幍孽U曼不動桿菌性肺炎的預后［14］。因此，在獲得病原學相關信息前，對老年HAP患者的抗生素治療需要更加慎重。此外，本研究發(fā)現(xiàn)既往有放化療史是老年HAP 死亡危險因素，這與既往研究類似。既往研究發(fā)現(xiàn)，進行放化療的老年患者發(fā)生肺炎的可能性大，治療費用增加、住院時間延長、預后效果較差［15］。這可能與放化療后老年人免疫力進一步受損有關。

表2 HAP 患者死亡相關危險因素的單因素和多因素Cox 回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors related to mortality of HAP

表3 HAP 死亡危險因素的ROC 曲線下面積情況Tab.3 Area under ROC curve of risk factors related to mortality of HAP

本研究發(fā)現(xiàn)，血尿素氮/白蛋白比值越高預示著老年HAP 患者的病死率越高。血尿素氮/白蛋白比值是能夠預測肺炎病死率和嚴重程度的簡單而獨立的指標［16］；在HAP 患者中，死亡組或重癥肺炎患者的血尿素氮/白蛋白比值都顯著高于生存組或輕癥肺炎患者［17］；這可能與肺炎患者通常會出現(xiàn)脫水情況有關，這種情況導致腎臟增加對尿素的重吸收作用，最終導致血尿素氮水平升高［18］。而血清白蛋白是負急性期反應蛋白，也是營養(yǎng)不良的指標，多項研究顯示白蛋白水平與肺炎的嚴重程度及預后相關［19］。同時，根據(jù)Cox 回歸分析結(jié)果，將咳膿痰、呼吸困難、多重耐藥菌感染、發(fā)病前90 d 內(nèi)使用抗生素、放化療史、血尿素氮/白蛋白比值確定為與老年HAP 患者30 d 內(nèi)死亡相關的重要預測因素，分別并繪制ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)血尿素氮/白蛋白比值的曲線下面積最大，表明血尿素氮/白蛋白比值能夠較好地預測老年HAP 患者死亡情況。但本研究發(fā)現(xiàn)，預測老年HAP 的血尿素氮/白蛋白比值為0.175 mmol/g，較普通HAP 人群、社區(qū)獲得性肺炎的預測值存在一定的差異［10，15］，提示臨床醫(yī)生在針對老年HAP 使用血尿素氮/白蛋白比值需要考慮年齡等因素影響，適當調(diào)整參考值。本研究在基于血尿素氮/白蛋白比值的截斷值繪制生存曲線分析，進一步證實血尿素氮/白蛋白比值預測死亡風險的臨床價值。

本研究也存在一定局限性：（1）樣本量較小；（2）作為一項回顧性研究，難免會因為一些標準的變化產(chǎn)生無法解釋的偏差。對此，未來將嘗試擴大樣本量并進行多中心的前瞻性研究，以減少對研究結(jié)果帶來的偏差，擴大結(jié)果的應用范圍。

綜上所述，盡管老年HAP 的癥狀不典型，但出現(xiàn)咳膿痰、呼吸困難時需及時干預處理，降低死亡風險。當然，既往病史和近期治療經(jīng)過也對預測死亡風險有重要提示和幫助。經(jīng)過分析，血尿素氮/白蛋白比值是HAP 死亡風險較好的危險因素，且臨床上容易獲得此類數(shù)據(jù)，因此值得重視，但因老年人代謝等因素影響，需適當調(diào)整血尿素氮/白蛋白比值的預測臨界值，使其具有更高的特異性和敏感性。