宋風(fēng)華 鄭穎穎 唐俊楠 郭倩倩 張建朝 程夢(mèng)蝶 蔣麗珠王凱 劉志煜 柏巖 張金盈

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（鄭州450052）；2河南省心臟損傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（鄭州450052）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）是以冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管狹窄或閉塞，心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化既往多見于40 歲以上中老年人，近年來患者有呈年輕化的趨勢(shì)。中國心血管病死亡率居首位［1］，高于腫瘤及其他疾病。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary interven?tion，PCI）是冠心病的重要治療手段之一，隨著PCI 手術(shù)量日益增加，醫(yī)護(hù)人員需要更多廉價(jià)、易得、有效的預(yù)測因子，用于冠心病PCI 術(shù)后患者的管理。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前已知的粥樣斑塊破裂、炎癥反應(yīng)及血栓形成起著重要作用［2］。近年來已有研究表明血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）與冠心病的診斷、嚴(yán)重性及預(yù)后具有顯著的相關(guān)性［3-4］。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）代表單個(gè)血小板的平均容積，既能反映骨髓中巨核細(xì)胞增生、代謝以及血小板的生成狀況，又能夠顯示循環(huán)中血小板壽命，較血小板計(jì)數(shù)更能代表血小板活性［5］。本研究通過單中心、大樣本的隊(duì)列研究，探討平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值（mean platelet volume to lymphocyte ratio，MPVLR）與冠心病PCI 術(shù)后長期死亡率的相關(guān)性，以便發(fā)現(xiàn)更多廉價(jià)、易得、可靠的冠心病PCI 術(shù)后長期預(yù)后的預(yù)測因子。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為單中心、大樣本的回顧性隊(duì)列 研究，選擇2013年1月至2017年12月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科行PCI 術(shù)的冠心病患者3 561 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院行冠脈造影（CAG）證實(shí)至少有一支冠脈血管狹窄> 50%，并成功植入1 枚及以上藥物洗脫支架的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心臟瓣膜性疾病，甲亢性心臟病、慢性肺源性心臟病、梗阻性肥厚性心肌病、肝腎功能不全、風(fēng)濕免疫性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的血栓及出血傾向，既往心功能不全、PCI 術(shù)、冠脈旁路移植術(shù)（CABG）病史，以及臨床資料和隨訪資料不全者。最終有3 472例患者納入研究。本研究已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR1800019699），符合《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集記錄患者年齡、性別、心率、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病病史，所有患者均于入院次日采集清晨空腹血，收集患者血糖、高密度脂蛋白（high density lipoprotein HDL?C）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein LDL?C）、甘油三酯（triglycer?ide TG）、總膽固醇（total cholesterol TC）、尿素、尿酸、肌酐、MPV、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等血清生物學(xué)指標(biāo)，所有檢驗(yàn)均由我院檢驗(yàn)科完成。

1.3 隨訪電話隨訪截止到2019年6月，最長至PCI 術(shù)后7年，觀察的主要終點(diǎn)為長期死亡率包括全因死亡和心源性死亡，次要終點(diǎn)為主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、主要心腦血管不良事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）。MACE 定義為心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和靶血管重建，MACCE定義為MACE 加卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用ROC 曲線評(píng)價(jià)MPVLR 預(yù)測PCI 術(shù)后死亡率價(jià)值，通過Kaplan?Meier 法估測并繪制生存曲線，并通過Log?rank 法比較兩組曲線之間的差異。采用多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢測終點(diǎn)事件的預(yù)測因子。Cox 多因素回歸模型納入的協(xié)變量包括患者年齡、性別、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征本研究共納入3 472例冠心病PCI 術(shù)后的患者，平均隨訪時(shí)間：（37.59±22.24）個(gè)月。根據(jù)ROC 曲線確定MPVLR 預(yù)測冠心病PCI術(shù)后患者長期死亡率的最佳臨界值為5.69，根據(jù)臨界值水平將分為低MPVLR（淋巴細(xì)胞< 5.69，n=2 433）和高M(jìn)PVLR（淋巴細(xì)胞≥5.69，n=1 039）。兩組一般臨床資料比較，高血壓、糖尿病史、平均心率、吸煙、飲酒史、尿素、尿酸、HDL?C 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。兩組之間在年齡、性別、肌酐、TG、TC 和LDL?C 指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 低MPVLV 和高M(jìn)PVLV 一般臨床特征的比較Tab.1 Characteristics of participants in two groups±s

表1 低MPVLV 和高M(jìn)PVLV 一般臨床特征的比較Tab.1 Characteristics of participants in two groups±s

注：HDL?C 為高密度脂蛋白;LDL?C 為低密度脂蛋白;TG 為甘油三酯;TC 為總膽固醇

變量年齡（歲）男［例（%）］心率（次/分）高血壓［例（%）］糖尿?。劾?）］吸煙史［例（%）］飲酒史［例（%）］尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）低MPLV（n=2 433）62.528±10.58 1 668（68.6）74.93±19.90 1 348（55.4）583（24.0）749（30.8）396（16.3）5.73±4.69 71.16±24.06 298.17±85.41 1.72±1.71 3.96±1.02 1.04±0.30 2.44±0.85高M(jìn)PLV（n=1 039）64.97±10.41 723（69.6）73.86±11.52 577（55.5）240（23.1）313（30.1）165（16.2）5.69±3.82 76.90±54.14 301.08±87.39 1.53±0.97 3.75±1.02 1.03±0.29 2.30±0.83 χ2/t值-6.262 0.359 1.598 0.005 0.300 0.149 0.084 0.290-4.276-0.897 4.395 5.505 0.799 4.447 P值<0.001 0.549 0.110 0.944 0.584 0.699 0.772 0.772<0.001 0.371<0.001<0.001 0.424<0.001

2.2 低MPVLR 和高M(jìn)PVLR 臨床預(yù)后的比較高M(jìn)PVLR 組全因死亡率、心源性死亡率均明顯高于低MPVLR 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01）。高M(jìn)PVLR 組與低MPVLR 組相比PCI 術(shù)后MACE、MACCE 無明顯差異（P> 0.05），見表2。Kaplan?Meier 生存分析也顯示隨著隨訪時(shí)間的增加，高M(jìn)PVLR 組的心源性死亡率及全因死亡率均高于低MPVLR 組，見圖1。

圖1 心源性死亡及全因死亡累積發(fā)生率Kaplan?Meier曲線Fig.1 Cumulative Kaplan?Meier estimates of the time to the first adjudicated occurrence of CM and ACM

2.3 多因素Cox 回歸分析Cox 多因素回歸分析模型納入的協(xié)變量包括患者年齡、性別、肌酐、TG、TC、LDL?C，顯示：高M(jìn)PVLR 仍然是冠心病患者PCI 術(shù)后長期心源性死亡（HR= 1.630，95%CI：1.020 ～2.640，P< 0.05）及全因死亡（HR= 1.579，95%CI：1.093 ～2.281，P<0.05）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3、4。

3 討論

本研究是一項(xiàng)單中心、大樣本的隊(duì)列研究，探討MPVLR 與冠心病患者PCI 術(shù)后長期死亡率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PVLR 組患者心源性死亡率（3.7%vs. 1.8%，P= 0.001）及全因死亡率（5.6%vs.3.0%，P<0.001）較低MPVLR 組患者明顯升高，但MACE（10.8%vs. 11.5%，P= 0.512）及MCAAE（13.8%vs.15.2%，P=0.272）未見差異。

許多生物學(xué)標(biāo)志物都被證實(shí)對(duì)于冠心病患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值，如PLR、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocytes ratio，NLR）單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocytes ratio，MLR）等［3，6-7］。血小板作為炎癥反應(yīng)與血栓形成的重要樞紐之一，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成［8-9］。MPV代表外周血中平均血小板體積，比血小板計(jì)數(shù)更能代表血小板的活性。既往研究［10］已證實(shí)MPV 升高與冠心病患者狹窄程度成正相關(guān)。薈萃分析［11］也表明，在PCI患者中高M(jìn)PV與MACCE事件具有顯著的相關(guān)性。HUDZIK 等［12］在2016年首次使用MPV 代替血小板計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)MPVLR 對(duì)于急性心肌梗死患者短期及長期死亡率有一定的預(yù)測價(jià)值，并且在長期死亡率的預(yù)測上要更優(yōu)于PLR。目前的研究僅限于MPVLR 對(duì)ACS 患者預(yù)后或PCI 術(shù)后無復(fù)流的相關(guān)性［13-14］，缺乏MPVLR 與經(jīng)PCI 治療的冠心病患者長期預(yù)后相關(guān)性的研究。本研究首次發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PVLR 組患者的心源性死亡與全因死亡均較低MPVLR 組明顯升高。冠心病患者出現(xiàn)預(yù)后不良事件的原因主要是炎癥和血栓形成［15］。該過程主要淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞以及血小板的參與［16］。高M(jìn)PVLR 組患者全因死亡及心源性死亡率升高的原因可能是大體積的血小板可以產(chǎn)生更多的血管活性因子及凝血因子，釋放更多的血栓素，縮血管物質(zhì)及黏附因子等，同時(shí)減少抑制血小板聚集及釋放的物質(zhì)，促進(jìn)了冠脈血栓形成及動(dòng)脈的粥樣硬化［17-18］。同時(shí)淋巴細(xì)胞降低也會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨之增加［19-20］。低淋巴細(xì)胞早已被證實(shí)可作為冠心病患者入院時(shí)冠脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，并且在冠心病患者的臨床隨訪中與MACE 有關(guān)［21-23］。既往有研究［12，14］發(fā)現(xiàn)，MPVLR 與急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST?segment elevation myocardial infarction STEMI）患者短期死亡率以及隨訪12個(gè)月的MACCE有關(guān)。但也有研究表明MPV 與穩(wěn)定性冠心病患者2年的MACCE 無關(guān)［24］。本研究對(duì)于經(jīng)PCI 治療的冠心病患者后進(jìn)行了更長時(shí)間的隨訪，最長至術(shù)后7年，并未發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PVLR 組與低MPVLR 組患者長期MACE 及MACCE 具有明顯差異。有關(guān)MPV及MPVLR 對(duì)冠心病患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，未來仍需大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步論證。

表3 冠心病PCI 術(shù)后心源性死亡預(yù)測因素的Cox 多因素回歸分析Tab.3 Multivariable Cox regression analysis for cardiac mortality

表4 冠心病PCI 術(shù)后全因死亡預(yù)測因素的Cox 多因素回歸分析Tab.4 Multivariable Cox regression analysis for all?cause mortality

在本研究中，高M(jìn)PVLR 組患者年齡更大，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與年齡與MPV 成正相關(guān)的研究結(jié)論是一致的［25］。體積較大的血小板較正常形態(tài)的血小板聚集和黏附的作用更強(qiáng)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更大［26］。同時(shí)高齡患者本身就存在較高的血小板聚集傾向，即使PCI 術(shù)后接受P2Y12 受體拮抗劑治療，也不能降低患者的MPV［27］，血小板聚集率仍然較高［28］。有研究［29］表明腎功能不全可能加重冠心病的嚴(yán)重程度，但此類患者的MPV升高并不能解釋冠心病嚴(yán)重程度增加的原因。本研究排除了腎功能不全的患者，發(fā)現(xiàn)在腎功能正?；颊咧?，高M(jìn)PVLR 組患者肌酐水平更高。由此肌酐水平可能是腎功能正常的冠心病患者預(yù)后又一重要預(yù)測因素。但在冠心病患者的肌酐水平與MPVLR 的關(guān)系仍需進(jìn)更多的研究進(jìn)一步論證。在Cox 多因素回歸分析納入了兩組患者具有明顯差異的協(xié)變量后，高M(jìn)PVLR 與PCI 治療后患者的長期心源性死亡及全因死亡率仍具有顯著的相關(guān)性。

本研究仍具有一定的局限性，首先這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，可能產(chǎn)生選擇偏倚。其次缺乏對(duì)血小板功能的檢測。且本研究只探討入院首次MPVLR 的數(shù)值，對(duì)于隨訪期間患者M(jìn)PVLR 的波動(dòng)與長期死亡率的關(guān)系需要進(jìn)一步的探究。

綜上，本研究首次發(fā)現(xiàn)平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值對(duì)于冠心病患者PCI 術(shù)后的長期死亡率有重要的預(yù)測價(jià)值，這有望成為冠心病患者PCI術(shù)后長期預(yù)后的又一簡單、易得、有效、便捷的預(yù)測指標(biāo)。