朱明菲，譚親友,2△

（1桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林；2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林）

0 引言

鞘脂是生物活性分子，在調(diào)節(jié)腫瘤細胞信號來抑制腫瘤的生長或存活中具有關(guān)鍵作用，它們在細胞內(nèi)充當(dāng)?shù)诙攀?，并通過細胞表面G蛋白偶聯(lián)的1磷酸鞘氨醇（sphingosine 1 phosphate,S1P）受體在細胞外發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)增殖、凋亡，炎癥和血管生成[1]。響應(yīng)于多種增殖或炎性刺激，鞘脂被水解以產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，并被進一步水解以產(chǎn)生鞘氨醇，鞘氨醇被鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)包括SphK1和SphK2磷酸化以產(chǎn)生S1P，進而促進細胞有絲分裂和促炎級聯(lián)反應(yīng)[2]。這些脂質(zhì)的關(guān)鍵平衡，即神經(jīng)酰胺，作為S1P的變阻器，決定腫瘤細胞的命運。神經(jīng)酰胺是一種介導(dǎo)細胞死亡的生物效應(yīng)分子，而SphK將神經(jīng)酰胺代謝轉(zhuǎn)化為S1P，S1P通過S1P-S1P受體(S1PR)依賴性或S1PR依賴性信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)腫瘤的惡性增殖與轉(zhuǎn)移[3]。本文將對SphK與腫瘤相關(guān)研究狀況進行歸納總結(jié)，為靶向SphK的研究開發(fā)與推廣提供重要理論依據(jù)。

1 鞘氨醇激酶在生物發(fā)育中的表達

1.1 鞘氨醇激酶1（SphK1）在腫瘤中的表達與分布

SphK1由位于人類第17號染色體(17q25.2)上的SphK1基因編碼，其蛋白質(zhì)由384個氨基酸組成(42.5 kDa)[4]。

多數(shù)情況下，SphK1留在細胞質(zhì)中，在細胞受到生長因子、細胞因子和激素的刺激后，可在質(zhì)膜中被取代和激活。因此，SphK1產(chǎn)生的S1P可以被轉(zhuǎn)移到細胞外，并以自分泌或旁分泌的方式參與增殖和抗凋亡過程，這就是所謂的內(nèi)向外信號。SphK1是一種癌基因，在多種癌癥中發(fā)揮重要作用，包括血液病和實體腫瘤。在結(jié)腸癌患者中高表達SphK1患者的總生存率明顯低于低表達患者[5]。SphK1過表達還導(dǎo)致乳癌患者腫瘤組織中S1P/S1PR3/ALDH1/Notch信號通路活化，最終導(dǎo)致癌癥干細胞（CSCs）的致瘤性增加。另外，腫瘤壞死因子α通過腫瘤壞死因子α/SphK1/E-鈣粘素途徑增加SphK1的表達，導(dǎo)致E-鈣粘附素的表達降低，從而刺激乳癌細胞的增殖和侵襲，這與乳癌細胞的惡性轉(zhuǎn)化與轉(zhuǎn)移有關(guān)。SphK1通過增加SphK1/p-FAK信號通路中p-FAK的表達和激活大腸癌中的FAK/AKT/MPP-2/9軸，有效地誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，導(dǎo)致相關(guān)標志物的表達失衡，促進腫瘤進展與轉(zhuǎn)移。

1.2 鞘氨醇激酶2（SphK2）在腫瘤中的表達與分布

SphK1的異構(gòu)體稱為SphK2，它是在另一種剪接機制中產(chǎn)生，在N-末端區(qū)域與SphK1不同，位于人類第19號染色體(19q13.2)。

除胞漿和質(zhì)膜外，SphK2主要定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等內(nèi)部細胞器的細胞核和細胞膜。這種酶可以根據(jù)其核定位和輸出信號穿梭進出細胞核。SphK2蛋白比SphK1蛋白大，由618個氨基酸組成(65.2 kDa)，SphK2在腫瘤發(fā)生中的作用與SphK1不同，在某些研究中，SphK2的過表達抑制細胞生長并誘導(dǎo)細胞凋亡。

相反，其他一些則顯示了SphK2的細胞增殖和腫瘤促進作用。例如，在大腸癌中，SphK1為癌基因，而SphK2則發(fā)揮腫瘤抑制作用。SphK2也有與SphK1相似的功能，例如，非小細胞肺癌患者的腫瘤與正常組織相比，其SphK2水平升高。

2 鞘氨醇-1-磷酸信號在癌癥中的作用

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一種生物活性脂質(zhì)，是許多細胞過程的調(diào)節(jié)劑，包括癌細胞的侵襲和遷移[6]。S1P可以與五個G蛋白偶聯(lián)受體（S1P1-5）結(jié)合，從而激活下游信號通路。

越來越多的證據(jù)支持鞘氨醇-1-磷酸是腫瘤細胞外環(huán)境中的關(guān)鍵信號通路（表1）。

3 腫瘤治療新靶點

3.1 SphK1作為癌癥的治療靶點

SphK1通過促進肝癌細胞中CDH1/E-鈣黏著蛋白的自噬連接的溶酶體降解來誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使SphK1活性減弱從而減弱自噬，可能是預(yù)防和治療肝癌（HCC）的有前途的策略[7]。SphK1是人類骨肉瘤（OS）的潛在治療靶標。靶向SphK1的microRNA（miRNA）可能對OS具有重要的治療價值[8]。最近的研究表明，SphK1/β1過表達對人腹膜間皮細胞(HPMC)的自噬可以加速胃癌的腹膜擴散和體內(nèi)外侵襲，因此SphK1可能成為胃癌腹膜間皮細胞的新靶點[9]。

3.2 SphK2作為癌癥的治療靶點

表1 S1P在癌癥中的主要作用

大量證據(jù)表明，活化的SphK1參與了腫瘤的發(fā)生和耐藥。SphK2的這些功能與SphK1存在相反的結(jié)果。表皮生長因子（EGF）介導(dǎo)ERK1使SphK2磷酸化（Ser351和Thr578）刺激了乳腺癌細胞向EGF的遷移。SphK2在人源腫瘤組織中的高表達與患者預(yù)后不良有密切關(guān)系。SphK2在多個人源骨肉瘤組織和人源骨肉瘤細胞系中過表達。靶向shRNA使SphK2沉默可抑制骨肉瘤細胞生長，并誘導(dǎo)細胞凋亡[10]。SphK2促進了非小細胞肺癌(NSCLC)中的腫瘤進展，靶向SphK2的miR-338-3p對NSCLC細胞增殖和凋亡的影響。在多種癌癥中均可見到miR-363-3p的異常表達,miR-363-3p通過靶向SphK2抑制大腸癌的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。與SphK2低表達患者相比，SphK2高表達者與吉非替尼耐藥相關(guān)。靶向SphK2不僅可以減緩小鼠人源腫瘤異種移植瘤的進展[11]，而且在幾種癌細胞系中似乎比靶向SphK1更能有效地抑制細胞增殖[12]。

4 小結(jié)

SphK-S1P的過度活躍在癌癥進展中具有根本作用。SphK1的過表達現(xiàn)已被認為是多種腫瘤的診斷標志物，但是，其作為預(yù)后評效指標可能價值有限。盡管目前已成功開展了抗SphK1抑制劑的體外研究，但這些化合物尚未成功轉(zhuǎn)化用于癌癥治療的藥物。事實證明抗SphK1激動劑和拮抗劑的療效不如抗SphK2藥物。根據(jù)我們有限的知識，人類癌癥中各個SphK亞型的表達差異可能會導(dǎo)致對癌癥治療的抵抗力增加或降低的后果。當(dāng)前的知識揭示了SphK/S1P/S1PR信號傳導(dǎo)的日益復(fù)雜性以及在不同癌細胞類型中對該信號傳導(dǎo)途徑的依賴性。顯然，在尋求新的診療方法的同時，進一步研究對于腫瘤組織中SphK各亞型的分析，會對潛在靶向藥物的選擇更有意義。