李欣益

(桐柏縣人民醫(yī)院 感染科，河南 南陽(yáng) 474750)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的傳染性疾病，發(fā)病率高，約占全球乙型肝炎患者的17%，呈逐年上升趨勢(shì)，且治療周期長(zhǎng)，費(fèi)用高昂，治愈率低，病死率高，已成為當(dāng)前急需解決的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]?？共《局委熓茄泳?、阻止肝纖維化的關(guān)鍵，核苷(酸)類(lèi)似物能通過(guò)直接抑制乙型肝炎病毒，從而阻止病情進(jìn)一步加重，改善肝臟炎癥壞死和纖維化。但核苷(酸)類(lèi)似物對(duì)部分患者療效欠佳，且多位點(diǎn)突變風(fēng)險(xiǎn)高，臨床處理難度較大。肝膽舒康膠囊屬于中成藥，能改善急慢性肝炎、脂肪肝、肝纖維化患者肝功能，改善預(yù)后；但臨床關(guān)于二者聯(lián)合治療CHB報(bào)道較少?；诖?，本研究探討肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物對(duì)CHB的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2018年12月桐柏縣人民醫(yī)院收治的107例CHB患者，依照奇偶順序分為對(duì)照組(53例)和聯(lián)合組(54例)。對(duì)照組：男33例，女20例；年齡22～68歲，平均(45.96±10.82)歲；病程2～11 a，平均(6.79±1.73)a。聯(lián)合組：男31例，女23例；年齡21～65歲，平均(43.72±10.35)歲；病程2～10 a，平均(6.31±1.56)a。A組和B組患者年齡、病程、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呒凹覍僦獣员狙芯?jī)?nèi)容并簽署同意書(shū)。本研究經(jīng)桐柏縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②治療前HBV DNA定量>105copies·mL-1，HBeAg為陽(yáng)性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化、脂肪肝；②嚴(yán)重心、腎功能障礙；③自身免疫性肝炎；④伴有言語(yǔ)功能障礙；⑤其他感染性疾??；⑥酒精性肝炎；⑦免疫系統(tǒng)功能障礙；⑧腫瘤；⑨對(duì)本研究相關(guān)藥物成分過(guò)敏。

1.3 治療方法對(duì)照組口服阿德福韋酯(蘇州二葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140060)，每次10 mg，每日1次。聯(lián)合組接受肝膽舒康膠囊(河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字B20020053)聯(lián)合阿德福韋酯治療：口服肝膽舒康膠囊，每次4粒，每日3次；阿德福韋酯用法用量同對(duì)照組。兩組均治療48周。

1.4 血清指標(biāo)檢測(cè)方法于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理，取上清液，待檢。采用貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)生化分析儀DXC600及配套試劑盒檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總蛋白(total protein，TP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PC Ⅲ)水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)雅培公司，所有操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)，符合規(guī)范。

1.5 觀察指標(biāo)(1)比較治療4、12、24、48周兩組乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)陰轉(zhuǎn)率。(2)比較治療前后兩組肝功能指標(biāo)，包括血清ALT、AST、TP水平。(3)比較治療前后兩組血清HA、PC Ⅲ水平。(4)比較兩組不良反應(yīng)(惡心、氣脹、腹痛、脫發(fā)、白細(xì)胞減少)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率治療4、12周兩組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24、48周聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較[n(%)]

2.2 肝功能指標(biāo)治療前，對(duì)照組和聯(lián)合組血清AST、ALT、TP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組和聯(lián)合組血清TP水平較治療前升高，AST、ALT水平較治療前降低，且聯(lián)合組血清TP水平高于對(duì)照組，AST、ALT水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組和聯(lián)合組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 肝纖維化指標(biāo)治療前，對(duì)照組和聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組和聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ水平較治療前降低，且聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組和聯(lián)合組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)照組惡心4例，氣脹1例，腹痛2例，脫發(fā)2例，白細(xì)胞減少1例；聯(lián)合組惡心1例，腹痛1例。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率[3.70%(2/54)]較對(duì)照組[18.87%(10/53)]低(χ2=6.177，P=0.013)。

3 討論

CHB是慢性肝臟炎癥性疾病，具有潛伏期長(zhǎng)、潛伏程度深、病情呈進(jìn)行性發(fā)展等特點(diǎn)，且其病因復(fù)雜，與環(huán)境因素、飲食習(xí)慣等多種因素相關(guān)，若不及時(shí)治療，易引起肝癌、肝硬化、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命。因此，及時(shí)給予有效藥物治療延長(zhǎng)患者生存時(shí)間具有重要作用。

目前，臨床治療CHB的目標(biāo)是抑制乙肝病毒，減輕肝損傷，延緩和減少肝失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，具有病毒耐藥突變率低、耐藥發(fā)生時(shí)間遲、起效快、抗病毒能力強(qiáng)、高生物利用率等優(yōu)點(diǎn)，能在細(xì)胞激酶作用下被磷酸轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物，從而抑制HBV DNA多聚酶，降低HBV DNA水平，競(jìng)爭(zhēng)性阻止乙肝病毒復(fù)制、增殖，提高ALT復(fù)常率，改善肝功能。但臨床研究證實(shí)，長(zhǎng)期使用阿德福韋酯治療肝炎，易造成腎毒性，影響遠(yuǎn)期治療效果[3-4]。肝膽舒康膠囊是由鱉甲、郁金、丹參、白芍、茵陳、柴胡等組成的純中藥制劑，具有行氣化瘀、清肝理脾的效果。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，肝膽舒康膠囊能抑制肝纖維化進(jìn)程，阻止肝假小葉形成及早期肝硬化進(jìn)展，可顯著改善肝炎患者病情及肝功能狀態(tài)，提高生存質(zhì)量。相關(guān)研究證實(shí)，肝膽舒康膠囊對(duì)乙肝病毒復(fù)制活動(dòng)具有抑制作用，能升高血清TP、白蛋白，降低ALT、AST水平，降低血清和肝組織中羥脯氨酸水平，改善肝纖維化，恢復(fù)肝功能[5]。本研究結(jié)果顯示，治療24、48周聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，表明肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物治療CHB效果顯著，能提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。

HA屬于酸性黏多糖類(lèi)物質(zhì)，人體內(nèi)90%左右的HA位于肝內(nèi)皮細(xì)胞中，一旦肝受損或發(fā)生纖維化，其水平則顯著升高，是肝纖維化的常見(jiàn)指標(biāo)之一[6]。PC Ⅲ是臨床診斷肝纖維化的重要標(biāo)志物[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ水平低于對(duì)照組，提示肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物治療CHB可明顯延緩肝纖維化進(jìn)程?？紤]與兩者聯(lián)合能從不同途徑、不同機(jī)制減輕肝損傷、改善肝功能等原因有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合組血清AST、ALT水平低于對(duì)照組，血清TP水平高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物治療CHB，能改善患者肝功能，不良反應(yīng)少。

總之，肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類(lèi)似物治療CHB患者效果顯著，能提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，改善肝功能，延緩肝纖維化進(jìn)程，不良反應(yīng)少。