田雪姣，徐穎

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 洛陽 471000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一種惡性血液腫瘤，骨髓內(nèi)、外周血原始細(xì)胞增殖為其主要表現(xiàn)，可繼發(fā)出血、感染、貧血等[1]。阿糖胞苷聯(lián)合阿克拉霉素、粒細(xì)胞集落刺激因子(CAG方案)是目前常用治療AML的措施，能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，降低病死率，但由于老年患者體能差，個體差異大，恢復(fù)慢，因此單獨(dú)采用CAG方案無法達(dá)到理想治療效果。地西他濱是常用化療藥物，可激活抑癌基因表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、分化，被廣泛應(yīng)用于治療骨髓增生異常綜合征。本研究選取河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的65例老年初治AML患者，分析地西他濱聯(lián)合CAG方案的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年10月至2019年5月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的65例老年初治AML患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組(33例)與對照組(32例)。聯(lián)合組男18例，女15例；年齡61～78歲，平均(69.85±3.92)歲；FAB分型為7例M2，6例M4，11例M5，9例M6。對照組男19例，女13例；年齡62～79歲，平均(70.14±3.81)歲；FAB分型為6例M2，5例M4，13例M5，8例M6。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲，確認(rèn)為初治AML；②患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺疾病、肝腎功能異常、其他惡性腫瘤；②合并病毒感染、過敏體質(zhì)、精神疾病。

1.3 治療方法對照組接受CAG方案治療，第1、3、5、7天，阿克拉霉素(揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196)20 mg，靜脈滴注；第1～14天，阿糖胞苷(瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054694)10 mg·m-2，每12 h皮下注射1次；第1～14天，粒細(xì)胞集落刺激因子(成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20013036)300 μg，靜脈注射，若白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)>20×109L-1，停用粒細(xì)胞集落刺激因子。聯(lián)合組接受地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，CAG方案同對照組，地西他濱第2、4、6天，20 mg·m-2，靜脈滴注。14 d為1個療程，兩組均持續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)(1)療效。療效評估標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀消失，血常規(guī)檢查血小板(platelet，PLT)>100×109L-1，中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEUT)>1.5×109L-1，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)>90 g·L-1，骨髓像幼稚細(xì)胞、原始細(xì)胞<5%為完全緩解(complete remission，CR)；血常規(guī)檢查、臨床癥狀、骨髓像未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)≤2項(xiàng)，骨髓像幼稚細(xì)胞、原始細(xì)胞為5%～20%為部分緩解(partial remission，PR)；血常規(guī)檢查、臨床癥狀、骨髓像未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)，骨髓像幼稚細(xì)胞、原始細(xì)胞>20%為未緩解(non-remission，NR)。將PR、CR計入總有效，計算總有效率。(2)取3 mL靜脈血，離心(10 min，3 000 r·min-1)，分離血清，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)水平。(3)不良反應(yīng)(血小板減少、嘔吐、發(fā)熱、肺部感染)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效聯(lián)合組19例CR，11例PR，3例NR；對照組13例CR，9例PR，10例NR。兩組總有效率比較，聯(lián)合組[90.91%(30/33)]較對照組[68.75%(22/32)]高(χ2=4.986，P=0.026)。

2.2 VEGF、bFGF治療前，兩組血清VEGF、bFGF水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清VEGF、bFGF水平下降，且聯(lián)合組VEGF、bFGF水平較對照組低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清VEGF、bFGF水平比較

2.3 不良反應(yīng)聯(lián)合組血小板減少發(fā)生率低于對照組，肺部感染發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

隨著社會的發(fā)展，生活水平的提高，人口老齡化加快，老年AML發(fā)生率逐漸上升，調(diào)查顯示，年齡為 65～80歲者AML發(fā)生率約為17.6/10萬，>80歲者AML發(fā)生率約為23/10萬，但老年AML患者存活率較低，約為10%，嚴(yán)重威脅患者生命安全[2]。因此臨床應(yīng)及時采取措施，以緩解病情，改善預(yù)后。CAG方案是目前臨床常用治療方式，其中粒細(xì)胞集落刺激因子能結(jié)合AML細(xì)胞表達(dá)的粒細(xì)胞集落刺激因子受體，加快粒細(xì)胞集落形成，增強(qiáng)藥物敏感性，提高化療藥物殺傷效果，且其可加快粒細(xì)胞成熟，釋放到外周血中，縮短骨髓抑制時間，減輕不良反應(yīng)。阿糖胞苷可結(jié)合細(xì)胞DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)，阻滯復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過程，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。阿克拉霉素能夠快速穿過磷脂雙分子層，進(jìn)入癌細(xì)胞細(xì)胞核，嵌入DNA中，抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞分裂周期停滯在S晚期、G1期，進(jìn)而阻滯癌細(xì)胞增殖[3]。有研究指出，DNA甲基化異常是AML發(fā)生重要表現(xiàn)遺傳修飾，能預(yù)測預(yù)后情況[4]。DNA甲基化異常包括基因啟動子區(qū)GpG島高、低甲基化，低甲基化激活原癌基因，而高甲基化致使抑癌基因沉默，例如p15基因，繼而可導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)控功能喪失[5]。地西他濱為去甲基類藥物，可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，促使基因組產(chǎn)生去甲基反應(yīng)，以重新活化抑癌基因，調(diào)控細(xì)胞凋亡、分化，達(dá)到抗癌作用，已成為治療AML、骨髓增生異常綜合征等血液學(xué)腫瘤的常用藥物。同時，低水平的地西他濱能促進(jìn)抑癌基因表達(dá)，而高水平時具有細(xì)胞毒性作用，研究表明，其能誘導(dǎo)癌細(xì)胞基因CD80表達(dá)，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而達(dá)到治療效果[6]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于對照組，可見地西他濱聯(lián)合CAG方案治療效果顯著。VEGF、bFGF水平上升會加快血管新生，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、浸潤，因此其水平變化有助于臨床判斷患者病情。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后血清VEGF、bFGF水平較對照組低，可見地西他濱聯(lián)合CAG方案能抑制血管生成，進(jìn)而緩解病情。此外相關(guān)報道指出，MDS患者接受地西他濱治療可發(fā)生嘔吐、惡心、肝衰竭、皮疹、腹瀉等并發(fā)癥，而劑量較高時可引發(fā)骨髓抑制等血液系統(tǒng)并發(fā)癥，故聯(lián)合地西他濱治療會增加出血、感染、死亡風(fēng)險[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組肺部感染、發(fā)熱、嘔吐發(fā)生率高于對照組，血小板減少發(fā)生率低于對照組，提示地西他濱聯(lián)合CAG方案會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。分析原因在于地西他濱可刺激巨核細(xì)胞系L8057分化，調(diào)控血小板表面整合素Ⅱb亞單位表達(dá)，故具有升高血小板的作用，且老年人心、腎、肺衰退，藥物耐受性差，因此肺部感染等發(fā)生風(fēng)險較高[8]。

綜上所述，老年初治AML患者接受地西他濱聯(lián)合CAG方案治療效果確切，可抑制新血管形成，但聯(lián)合治療不良反應(yīng)明顯，需視病情酌情用藥。