崔海沫, 姜葵△, 王磊, 徐昕

1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科(天津 300042)； 2承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(河北承德 067000)； 3天津市公安醫(yī)院中醫(yī)科(天津 300042)

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已經(jīng)為早期胃癌患者提供了更多的治療選擇，針對(duì)早期消化道腫瘤可以達(dá)到一次性完全切除。隨著技術(shù)的進(jìn)步，符合內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)的胃腫瘤患者的治療效果已達(dá)到與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)乃絒1]。ESD具有整塊切除腫瘤組織的優(yōu)點(diǎn)，并且比傳統(tǒng)手術(shù)更加微創(chuàng)，對(duì)早期腫瘤可以實(shí)現(xiàn)治愈性切除并保留胃體[2]。由于ESD為了獲得清晰的切除邊緣，這種手術(shù)不可避免地留下大而深的潰瘍，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。在手術(shù)過程中ESD即可引起潰瘍性出血，且術(shù)后也易發(fā)生延遲性潰瘍出血[3]。質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitors，PPIs)是目前抗消化道潰瘍最廣泛使用的藥物，其不僅適用于消化性潰瘍患者，也應(yīng)用于ESD術(shù)后人工胃潰瘍患者[4]。雖然多種PPI在治療ESD引起的胃潰瘍具有不同效果，但目前尚未確定ESD術(shù)后人工胃潰瘍的最佳治療方案，包括其用藥途徑、用藥間隔以及治療的持續(xù)時(shí)間均具有爭議[5]。研究表明，艾普拉唑較其他可用的PPI具有延長的血漿半衰期。同時(shí)CYP2C19基因多態(tài)性可影響PPI的治療效果，而艾普拉唑可以避免CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)藥物效果的影響[6]。研究顯示，與埃索美拉唑相比，艾普拉唑可以在24 h內(nèi)更好地控制胃部的pH值，且不影響血漿的胃泌素濃度[7]。 而雷貝拉唑是第2代PPI，具有比第1代PPI更強(qiáng)的抑酸效果[8]。雷貝拉唑受CYP2C19多態(tài)性的影響也較小，因此，雷貝拉唑也是控制ESD術(shù)后人工胃潰瘍的治療方案之一[9]。但對(duì)于艾普拉唑和雷貝拉唑在ESD術(shù)后人工胃潰瘍具體的應(yīng)用效果比較仍缺乏評(píng)價(jià)。因此，本研究旨在對(duì)比艾普拉唑與雷貝拉唑治療ESD術(shù)后人工潰瘍的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2019年2月于我院行ESD的患者共140例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ESD的手術(shù)指征[10]: 非浸潤性腫瘤，不論病灶大小;或病灶直徑≤2 cm、無合并存在潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；(2)18歲或以上; (3)病理診斷確診為胃腺瘤或符合ESD條件的癌癥; (4)同意參與簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知對(duì)艾普拉唑任何成分的超敏反應(yīng)；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常，包括血清總膽紅素或肌酐超過正常上限值1.5倍；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和尿素氮(BUN)超過正常上限值2倍;(4)除胃癌外5年內(nèi)合并其他惡性腫瘤病史;(5)Zollinger-Ellison綜合征史、Barrett食管、原發(fā)性食管動(dòng)力異常、食管狹窄、胰腺炎、嚴(yán)重的心血管或肺部疾病的患者;(6)合并影響胃酸分泌手術(shù)史的患者;(7)研究期間不能停用以下藥物的患者：抗膽堿能藥，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)劑，前列腺素類似物，硫糖鋁，阿司匹林，類固醇和非甾體類抗炎藥;(8)不受控制的器官衰竭(肝功能不全或腎功能不全);(9)孕婦和(或)哺乳期婦女。140例患者根據(jù)治療時(shí)間的順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分艾普拉唑組和雷貝拉唑組，每組70例，各組用藥方案采用標(biāo)記編號(hào)的不透光信封進(jìn)行處理，由本院臨床藥物中心根據(jù)編號(hào)分配藥物。

1.2 方法

1.2.1 ESD操作方法 所有患者使用連續(xù)輸注異丙酚鎮(zhèn)靜劑進(jìn)行麻醉，按照標(biāo)準(zhǔn)的ESD技術(shù)進(jìn)行操作，具體包括對(duì)距病灶邊緣約3～5 mm處進(jìn)行電凝標(biāo)記標(biāo)記，多點(diǎn)黏膜下注射抬高病灶并使其與肌層分離。沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣切開部分黏膜后，再深入切開黏膜下層進(jìn)行切開全部黏膜后。切開后將黏膜與固有肌層完全剝離，并完整切除病灶。黏膜剝離后進(jìn)行預(yù)防止血處理。將切除的標(biāo)本立即固定在含有10%甲醛溶液的聚苯乙烯板上，送去病理診斷。

1.2.2 術(shù)后處理 所有患者術(shù)后常規(guī)補(bǔ)液，在ESD術(shù)后的2 d內(nèi)靜脈注射泮托拉唑(國藥準(zhǔn)字H20073977)40 mg/d。若患者無出血等并發(fā)癥，逐漸從低溫流質(zhì)、半流質(zhì)恢復(fù)飲食。術(shù)后第3天，兩組患者開始口服艾普拉唑或雷貝拉唑，其中艾普拉唑組患者給予艾普拉唑腸溶片(麗珠醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20070256)20 mg/d口服片劑，共服用8周；雷貝拉唑組患者1次/d給予雷貝拉唑腸溶膠囊(雨田青，珠海潤都，國藥準(zhǔn)字H20050228)20 mg/d，共服用8周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 患者的一般資料 包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙和嗜酒史，記錄術(shù)后病理結(jié)果，包括手術(shù)標(biāo)本面積和病理診斷，所有患者入組前均進(jìn)行13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測幽門螺桿菌(Hp)感染情況。

1.3.2 效果評(píng)價(jià) 入組患者在ESD術(shù)后4周和8周均進(jìn)行隨訪內(nèi)鏡檢查，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：ESD術(shù)后4周和8周的潰瘍面積。 使用內(nèi)窺鏡測量裝置直接測量垂直于潰瘍的最大直徑和最大橫徑，通過將這兩個(gè)值相乘來計(jì)算潰瘍面積。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：(1)潰瘍階段的變化：根據(jù)術(shù)后4周和8周內(nèi)鏡檢查評(píng)估潰瘍的階段，包括活動(dòng)期、愈合期和瘢痕形成期。(2)潰瘍愈合的質(zhì)量：在8周時(shí)通過NBI染色內(nèi)窺鏡照片來評(píng)估潰瘍愈合的質(zhì)量，包括扁平(高質(zhì)量的潰瘍愈合)或結(jié)節(jié)(低質(zhì)量的潰瘍愈合)愈合的比例。(3)消化道癥狀評(píng)估：采用胃腸道癥狀評(píng)定量表(gastrointestinal symptom rating scale，GSRS)在術(shù)前、術(shù)后4周和8周分別評(píng)價(jià)兩組患者的消化道癥狀，GSRS量表由16個(gè)參數(shù)組成，每個(gè)參數(shù)的得分總和在1～7分之間，總分為0～112分，得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。(4)記錄所有患者ESD術(shù)后延遲出血的比例，延遲出血的定義為從ESD術(shù)后第2～56天出現(xiàn)急性出血的活動(dòng)性潰瘍，其滿足以下標(biāo)準(zhǔn)之一：需要內(nèi)窺鏡止血的嘔血，黑便或便血;收縮壓≤90 mmHg或脈率≥110次/min;血清血紅蛋白水平下降>2 g/dL或血細(xì)胞比容下降>6%，或血紅蛋白水平<10 g/dL;在進(jìn)行ESD后，在內(nèi)鏡檢查中明確觀察到活動(dòng)性出血，血栓或暴露血管。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，比較采用2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 納入研究的兩組患者年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)、嗜酒和吸煙的比例對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組既往合并消化性潰瘍和幽門螺桿菌感染患者的比例對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后病理比例和病灶部位分布比例對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

2.2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 兩組患者的平均腫瘤最大徑、手術(shù)時(shí)間和切除標(biāo)本面積對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組腫瘤累及黏膜下層的比例對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者ESD手術(shù)的相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組患者潰瘍愈合情況對(duì)比 兩組患者的初始潰瘍面積對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后4周和8周艾普拉唑組的潰瘍面積均顯著小于雷貝拉唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后4周和8周艾普拉唑組處于瘢痕形成期潰瘍階段的比例與雷貝拉唑組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)后8周艾普拉唑組扁平愈合的比例顯著高于雷貝拉唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組消化道癥狀和延遲出血比較 兩組患者術(shù)前的GSRS評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后4周和8周艾普拉唑組的GSRS評(píng)分顯著低于雷貝拉唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組發(fā)生延遲出血的比例對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者的潰瘍愈合情況比較

表4 兩組消化道癥狀和延遲出血比較

3 討論

基于內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)進(jìn)一步發(fā)展形成的ESD目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床早期胃癌和癌前病變的重要治療方法。雖然在術(shù)中采用多種止血的方法可有效預(yù)防ESD術(shù)中的出血，但ESD術(shù)后發(fā)生延遲性出血的概率仍在2%～10%之間[11]。因此，如何對(duì)ESD術(shù)后進(jìn)行干預(yù)，有效地促進(jìn)ESD術(shù)后潰瘍愈合和減少延遲性出血的發(fā)生是目前臨床的難題。既往有不少研究[12]評(píng)估了PPI和H2受體阻斷劑在ESD術(shù)后的應(yīng)用方案，但目前對(duì)于ESD術(shù)后人工潰瘍的治療仍未有統(tǒng)一的干預(yù)方法。艾普拉唑是新型的PPIs，艾普拉唑能抑制胃酸分泌，且艾普拉唑主要由CYP3A4代謝，而雷貝拉唑主要經(jīng)歷非酶促代謝，對(duì)CYP2C19多態(tài)性的依賴性較低[13]。 目前對(duì)于艾普拉唑和雷貝拉唑在ESD術(shù)后對(duì)人工潰瘍的應(yīng)用效果仍值得進(jìn)一步探討。在本研究中，初步明確了ESD術(shù)后采用艾普拉唑?qū)θ斯兊拇儆献饔脙?yōu)于雷貝拉唑，表明了ESD術(shù)后對(duì)于人工潰瘍的治療采用艾普拉唑能取得更優(yōu)的臨床效果。

既往的研究表明，艾普拉唑能不可逆地抑制H+/K+-ATP酶，從而顯著抑制胃壁H+/K+-ATP酶的分泌作用，從而減少胃酸的分泌[14]。且艾普拉唑?qū)ξ杆岬囊种菩Ч@著，呈劑量依賴性，其ED50僅為3.6 mg/kg，效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的奧美拉唑[15]。在本研究結(jié)果中，兩組患者術(shù)后的初始潰瘍面積對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在術(shù)后4和8周艾普拉唑組患者的其潰瘍面積均小于雷貝拉唑組，表明了艾普拉唑能更好地促進(jìn)人工潰瘍的愈合。體外研究表明雷貝拉唑鈉可被CYP450的同工酶(CYP2C19和CYP3A4)代謝，雷貝拉唑的半衰期為1.38 h[16]。而艾普拉唑不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，因此在不同患者之間的應(yīng)用效果更加穩(wěn)定，其半衰期時(shí)間達(dá)到了3.97 h，使其藥物的作用更加持久[17]。既往研究[18]表明，針對(duì)Hp陽性十二指腸球部潰瘍患者中，采用艾普拉唑的三聯(lián)療法其臨床效果顯著優(yōu)于以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法，表明了其能顯著促進(jìn)Hp感染潰瘍的愈合。同時(shí)，與蘭索拉唑效果對(duì)比中，艾普拉唑其對(duì)患者臨床癥狀的改善更顯著[19]，表明了艾普拉唑其抑酸效果更優(yōu)，也進(jìn)一步控制了潰瘍的臨床癥狀。

ESD誘導(dǎo)的胃潰瘍的愈合機(jī)制與消化性潰瘍的愈合機(jī)制不同。與消化性潰瘍相反，其中適當(dāng)?shù)募∪鈱颖谎装Y損傷并被瘢痕組織取代，醫(yī)源性潰瘍通常具有正常的收縮性，具有完整的肌肉層。由于致病機(jī)制是完全機(jī)械的，因此愈合過程主要通過肌肉收縮來促進(jìn)，其具有對(duì)潰瘍中心的強(qiáng)牽引力，具有很少的再生黏膜和微循環(huán)恢復(fù)以及肉芽組織形成[20]。由于圍手術(shù)期PPI注射，胃通常處于低酸性條件下，并且正常的黏膜保護(hù)機(jī)制在接受胃ESD手術(shù)的患者中是完整的。因此，ESD引起的人工胃潰瘍大部分可在8周內(nèi)愈合，但延遲愈合仍然是胃ESD的常見并發(fā)癥。本研究結(jié)果進(jìn)一步明確了采用艾普拉唑的患者達(dá)到扁平愈合的比例更高，表明艾普拉唑具有相對(duì)較強(qiáng)的酸抑制作用，持續(xù)使用能促進(jìn)了更多的血管生成，從而促進(jìn)皮生長因子的上調(diào)，通過增加前列腺素濃度和黏膜血流來維持胃黏膜完整性。因此ESD術(shù)后患者采用艾普拉唑其潰瘍愈合質(zhì)量更好。

兩組患者的GSRS評(píng)分結(jié)果顯示了采用艾普拉唑的患者其胃腸道癥狀能更好地緩解，表明了艾普拉唑在針對(duì)ESD術(shù)后人工潰瘍導(dǎo)致的胃腸道癥狀能具有更優(yōu)的控制效果。既往有研究[21]顯示，采用艾普拉唑?qū)ξ甘彻芊戳鞑〉目刂菩Ч麅?yōu)于奧美拉唑，但其與雷貝拉唑效果的比較仍值得探討。而本研究結(jié)果也確認(rèn)了ESD術(shù)后采用艾普拉唑其對(duì)患者的胃腸道癥狀具有更優(yōu)的緩解作用。

綜上所述，對(duì)于ESD術(shù)后人工潰瘍的患者，采用艾普拉唑其對(duì)潰瘍愈合的效果以及胃腸道癥狀的控制優(yōu)于雷貝拉唑，值得臨床推廣應(yīng)用。