康 華，趙 璞，張 勤，王文華

(陜西省人民醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710068)

雷諾現(xiàn)象是一種血管痙攣性疾病，多由寒冷或情緒波動(dòng)以及其他因素影響引起肢端細(xì)小動(dòng)脈痙攣，繼以皮膚蒼白、青紫而后潮紅，伴以疼痛和感覺(jué)異常，并因溫暖而恢復(fù)正常的血管功能障礙性疾病[1]。在普通成年人群的發(fā)病率高達(dá)3%～21%[2]。有關(guān)新生兒雷諾現(xiàn)象的研究較少，其發(fā)病率未見(jiàn)明確報(bào)道。臨床工作中新生兒雷諾現(xiàn)象偶有發(fā)生，一旦出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，可導(dǎo)致肢體殘疾等嚴(yán)重后遺癥，而早期發(fā)現(xiàn)及治療是避免其發(fā)生后遺癥的關(guān)鍵。本文對(duì)11例雷諾現(xiàn)象患兒資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

本研究為回顧性病例總結(jié)?；仡櫺苑治?016年1月至2018年12月在陜西省人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院的診斷為雷諾現(xiàn)象的11例病例資料。納入的患兒均符合雷諾現(xiàn)象，入院后不同時(shí)間出現(xiàn)四肢膚蒼白、青紫而后潮紅，部分出現(xiàn)腫脹。

1.2研究方法

1.2.1資料收集

①一般情況：性別、胎齡、入院體重、入院時(shí)間、起病小時(shí)齡、原發(fā)病診斷、癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間、住院時(shí)間、臨床表現(xiàn)及體征等；②圍產(chǎn)期因素：母孕期并發(fā)癥、分娩方式、窒息史等。

1.2.2臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

患兒雷諾現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)間、表現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、生化全項(xiàng)、出凝血功能、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血?dú)夥治觥⒀蹷超檢查等。

1.2.3病情的監(jiān)測(cè)和治療及預(yù)后

監(jiān)測(cè)患兒病情緩解及癥狀消失時(shí)間，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、感染指標(biāo)、凝血指標(biāo)的變化；給予患兒局部外用藥物、靜脈擴(kuò)張血管，必要時(shí)行抗凝、抗感染等治療；隨訪預(yù)后情況。

2結(jié)果

2.1一般資料

在納入的11新生兒中，男8例，女3例，男女比例為2.7∶1；足月兒2例(18.2%)，早產(chǎn)兒9例(81.8%)；胎齡為28+2～40+2周，平均胎齡為32+3周；出生體重為990～4 200g，平均1 943.6g；雙胎3例(為試管嬰兒)，早破水4例，羊水3度污染2例，臍帶繞頸4例；母親有妊娠期合并癥(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、甲減)4例，二胎分娩7例，剖宮產(chǎn)7例；產(chǎn)前母親高危因素及分娩時(shí)有羊水、臍帶、胎盤(pán)異常的患兒共計(jì)10例(90.9%)；生后有復(fù)蘇史3例，使用呼吸機(jī)輔助通氣4例，深靜脈置管4例，患兒均有動(dòng)脈穿刺病史；呼吸困難4例；凝血功能不同程度異常6例(54.5%)；臨床敗血癥4例(36.4%)：其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)和降鈣素原及C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯升高4例，血培養(yǎng)陽(yáng)性1例。雷諾現(xiàn)象發(fā)病時(shí)間為生后14min至144h，平均46.0h；治療持續(xù)時(shí)長(zhǎng)1～16d，平均治療時(shí)長(zhǎng)為5.9d；治療好轉(zhuǎn)時(shí)間12～72h，平均治療好轉(zhuǎn)時(shí)間為25.8h；1例未治愈，出現(xiàn)末端壞死，余均治愈。

2.2臨床表現(xiàn)

雷諾現(xiàn)象患兒于發(fā)病初期表現(xiàn)為單側(cè)、少數(shù)為雙側(cè)手或足第2～4指(趾)或肢體末端(1例)局部發(fā)花、發(fā)紺、蒼白；隨著病情的進(jìn)展出現(xiàn)發(fā)花、發(fā)紺與蒼白交替出現(xiàn)，并伴有局部水腫；嚴(yán)重病例可出現(xiàn)局部干性壞疽。查體時(shí)僅1例出現(xiàn)局部動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，余動(dòng)脈搏動(dòng)均正常；局部肢體溫度均正常。經(jīng)及時(shí)積極處理，水腫最先消失，之后蒼白次數(shù)減少，隨后發(fā)紺消失，最終發(fā)花消失，疾病治愈。本資料中，臨床表現(xiàn)為敗血癥4例、呼吸困難4例、脈壓差大于30mmHg 4例、毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)3例、皮膚伴有瘀斑3例。

2.3輔助檢查情況

2.3.1實(shí)驗(yàn)室檢查

患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)及降鈣素原、CRP明顯升高4例，血培養(yǎng)陽(yáng)性1例，為溶血葡萄球菌；凝血功能異常6例，見(jiàn)表1。

2.3.2血管超聲檢查

經(jīng)血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)，輕度血栓1例，患側(cè)血流速度較對(duì)側(cè)增快4例。

2.3.3其它檢查

對(duì)2例雙胎患兒進(jìn)行了基因檢測(cè)，結(jié)果提示先天性角化不良/Revesz綜合征(視網(wǎng)膜病變-貧血-中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常綜合征)相關(guān)基因TINF存在一處雜合突變。

表1 11例雷諾現(xiàn)象患兒血生化指標(biāo)檢查結(jié)果

2.4治療

雷諾現(xiàn)象患兒一旦出現(xiàn)癥狀立即給予肝素鈉乳膏及多磺酸粘多糖乳膏交替外涂并按摩局部。本資料中，5例予以酚妥拉明熱敷，每日3次；有腫脹時(shí)予以硫酸鎂熱敷10min，每日3次。同時(shí)針對(duì)當(dāng)時(shí)患肢具體情況給予對(duì)應(yīng)體位，蒼白時(shí)予以降低患肢，見(jiàn)圖1、圖2；水腫發(fā)紺時(shí)抬高患肢，見(jiàn)圖3；發(fā)紺與蒼白交替時(shí)交換降低或抬高患肢。對(duì)于高度懷疑輕度血栓患兒、凝血(D-二聚體異常)者予以伊諾肝素，首劑200IU/kg，12h后第二劑100IU/kg；之后60～80IU/kg，每6～8h給予1次或根據(jù)凝血情況每12h給予1次皮下注射；共有7例患兒予以依諾肝素治療(63.6%)。最早發(fā)病的2例雙胎患兒(1號(hào)和2號(hào))曾予以尿激酶4 000～4 400IU/kg，泵入10～15min，之后以4 000～4 400IU·kg-1·h-1維持泵入，用7d；余患兒未應(yīng)用。有9例患兒予以多巴胺改善血管循環(huán)治療，2～3μg·kg-1·min-1；7例患兒予以罌粟堿1.5mg/kg，每6h給予1次，靜滴30min；在4例未使用罌粟堿的患兒中，2例深靜脈置管拔除后癥狀好轉(zhuǎn)，1例系生后30min內(nèi)發(fā)病，有面罩正壓通氣復(fù)蘇史，生后循環(huán)欠佳，經(jīng)多巴胺及依諾肝素治療后癥狀迅速緩解，1例系高膽紅素血癥換血患兒，在換血過(guò)程中出現(xiàn)肢端蒼白情況，停止換血及應(yīng)用血管擴(kuò)張劑、局部按摩后好轉(zhuǎn)。對(duì)癥狀較重的6例患兒給予血漿治療：每日10mL/kg，用2～3d。感染指標(biāo)高時(shí)予以抗生素治療；如存在PICC或臍靜脈置管予以拔除。所有患兒接受的治療方案及診療效果見(jiàn)表2。

圖1 手指指端蒼白(掌面)

圖2 手指指端蒼白(背面)

圖3 手指指端發(fā)紺并腕部蒼白

表2 11例雷諾現(xiàn)象患兒接受治療的方案

2.5轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

在11例患兒中，僅1例出現(xiàn)肢端干性壞疽，最終壞疽部分自然脫落，見(jiàn)圖4。該患兒與其雙胎妹妹基因檢測(cè)均提示存在先天性角化不良/Revesz綜合征相關(guān)基因TINF存在一處雜合突變，目前尚缺乏該綜合征與雷諾現(xiàn)象相關(guān)的證據(jù)，但有報(bào)道硬皮病與雷諾現(xiàn)象有關(guān)[3]，其妹妹發(fā)病輕、治療早，未出現(xiàn)并發(fā)癥，預(yù)后好。其余患兒均治愈，未留有肢體運(yùn)動(dòng)異常等后遺癥。

圖4 手指指端干性壞疽

3討論

3.1雷諾現(xiàn)象的流行病學(xué)特點(diǎn)及可能的發(fā)病機(jī)制

雷諾現(xiàn)象是莫里斯·雷諾(Maurice Raynaud)于1862年首次描述的[4]。雷諾現(xiàn)象經(jīng)典的初始描述涉及手指三個(gè)階段的顏色變化，以漂白(白色)為主導(dǎo)，還有紫紺(藍(lán)色)，反應(yīng)充血(紅色)；但并不是每位患者都經(jīng)歷了顏色變化的三個(gè)階段，而且大多數(shù)患者存在非相色變化，僅表現(xiàn)為單純的藍(lán)色，也就是人們通常認(rèn)為的手足發(fā)紺[3]。該病多在成人中被報(bào)道，在某些人群中的流行率高達(dá)20%；在青少年中流行率為15%，女性占優(yōu)勢(shì)；發(fā)病年齡中位數(shù)為12歲[5]，嬰兒期發(fā)病較少。在一項(xiàng)對(duì)123名兒童的研究中顯示，發(fā)病的雷諾現(xiàn)象患兒只有8例(6.5%)小于2歲[6]。根據(jù)是否有相關(guān)疾病狀態(tài)將雷諾現(xiàn)象分為原發(fā)性和繼發(fā)性，兩者不易區(qū)分，陰性的抗核抗體(ANA)滴度和陰性的毛細(xì)管鏡檢查結(jié)果是區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象最可靠的方法[7]。原發(fā)性雷諾現(xiàn)象是在沒(méi)有相關(guān)疾病的情況下發(fā)生的；而繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象是在明確的疾病狀態(tài)下診斷的，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)、硬皮病等。原發(fā)性雷諾現(xiàn)象通常是一種良性疾病，但繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象可能導(dǎo)致嚴(yán)重的合并癥，包括肢端壞疽，并可能危及生命[1]。有研究顯示，在原發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者中，～13%的患者最終會(huì)診斷為繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象[6]。雷諾現(xiàn)象發(fā)病原因多與寒冷、壓力，以及情緒、感染、內(nèi)皮或其他組織的損傷等相關(guān)，部分原因不明。

在為數(shù)不多的嬰幼兒雷諾現(xiàn)象報(bào)道中顯示，其主要臨床表現(xiàn)為手足發(fā)紺、蒼白、伴有疼痛，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為表皮壞死[8]。雷諾現(xiàn)象并發(fā)癥主要包括水皰、潰瘍，嚴(yán)重時(shí)指(趾)端壞死。有研究顯示，兒童中原發(fā)性雷諾現(xiàn)象以偏頭痛為主要臨床表現(xiàn)[9]。原發(fā)性雷諾現(xiàn)象并發(fā)癥發(fā)生率僅占10%，繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象并發(fā)癥發(fā)生率較高，繼發(fā)性與原發(fā)性并發(fā)癥發(fā)病率比例為18%∶7%[10]。

一般認(rèn)為雷諾現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制主要為肌性小動(dòng)脈和指(趾)小動(dòng)脈劇烈痙攣，引起組織缺血和代謝產(chǎn)物堆積，繼而血管舒張，組織充血。血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌、血管周圍的自主和感覺(jué)神經(jīng)等都參與了血管舒縮的調(diào)節(jié)。有研究認(rèn)為，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)及血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑物質(zhì)的失衡可能是雷諾現(xiàn)象最有可能的病因[11]。在繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象發(fā)病中，內(nèi)皮損傷更為常見(jiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)雷諾現(xiàn)象患者血清中內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管物質(zhì)濃度升高，提示內(nèi)皮依賴性血管調(diào)節(jié)因素在雷諾現(xiàn)象的發(fā)病中占重要地位[12]。激活或者損傷的內(nèi)皮細(xì)胞能夠加重血管痙攣，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與收縮，加劇再灌注損傷，使血液中促凝血物質(zhì)增多，纖溶物質(zhì)減少，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，釋放趨化因子及細(xì)胞間黏附因子，引起局部炎癥反應(yīng)。有個(gè)案顯示，存在雜合性677C→T突變的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因突變，但是否有意義尚不能明確[3]。另有研究顯示，患兒存在類似于傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19和人類免疫缺陷病毒感染導(dǎo)致的血管炎及風(fēng)濕因子增高、免疫因子增高等[13-14]。另外，手術(shù)時(shí)快速輸注未完全復(fù)溫的庫(kù)存血會(huì)導(dǎo)致雷諾現(xiàn)象[15]，提示感染、刺激及基因等也可能成為雷諾現(xiàn)象的發(fā)病原因。早期輕度的雷諾現(xiàn)象可以通過(guò)非藥理學(xué)方法進(jìn)行控制，例如避免暴露于寒冷和情緒壓力中；對(duì)于中度至重度雷諾現(xiàn)象病例，血管擴(kuò)張療法(鈣通道阻斷劑)、前列環(huán)素輸注、抗血小板藥物和抗血栓治療已被使用，但治療效果程度不同[16]。

3.2本研究的發(fā)現(xiàn)及啟示

本資料11例患兒中男性占比較高，與成人及兒童不同。新生兒均在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院，未表現(xiàn)出寒冷、情緒及壓力的影響。11例患兒以早產(chǎn)兒為主，占比81.8%，90.9%產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)存在母親健康狀況異常(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、甲減)、早破水、復(fù)蘇史等高危因素，所有患兒均存在患側(cè)肢體穿刺抽血或置管病史，部分患兒合并感染(36.4%細(xì)菌感染特異性指標(biāo)降鈣素原增高)、出現(xiàn)凝血異常(54.5%)。這與文獻(xiàn)中感染及損傷可誘發(fā)雷諾現(xiàn)象，且血管損傷后可出現(xiàn)血栓形成情況相符。11例患兒均系動(dòng)脈穿刺后出現(xiàn)癥狀，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查中，除4例出現(xiàn)感染指標(biāo)增高表現(xiàn)及6例出現(xiàn)凝血異常、2例雙胎先天性角化不良/Revesz綜合征相關(guān)基因TINF存在一處雜合突變外，均未發(fā)現(xiàn)其它異常。血管超聲檢查中僅發(fā)現(xiàn)1例輕度血栓，發(fā)現(xiàn)4例患側(cè)血流速度較對(duì)側(cè)增快。且在住院期間及出院后3個(gè)月時(shí)的隨訪中未再出現(xiàn)相似情況，故考慮其為血管內(nèi)皮損傷后繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象；以血管病變?yōu)橹鳎糠职橛形⒀ㄐ纬伞?/p>

分析其可能的發(fā)病原因：由于穿刺操作導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，加重血管痙攣，而血管側(cè)枝循環(huán)不良導(dǎo)致供血不足，血管平滑肌細(xì)胞收縮；同時(shí)血液中凝血異常，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成；炎癥因子導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)；多因素作用下引起發(fā)病。本研究中有1例在快速換血過(guò)程中出現(xiàn)前臂及手部蒼白情況，停止換血并擴(kuò)管、按摩局部后好轉(zhuǎn)，考慮血管痙攣；該情況與有關(guān)文獻(xiàn)[15]報(bào)道相似。

本研究中顯示，患兒發(fā)病時(shí)間為生后14min至144h，平均46.0h；所有患兒均外用藥物；使用抗凝、溶栓治療7例(63.6%)。治療好轉(zhuǎn)時(shí)間：12～72h，平均25.8h，1例未治愈出現(xiàn)末端壞死，余均治愈?？傊委煏r(shí)間：1～16d，平均5.9d，與有關(guān)文獻(xiàn)的48～72h好轉(zhuǎn)、3～30d治愈[3，6，8]相似。分析藥理作用的原理可能為：罌粟堿具有松弛血管平滑肌、降低外周血管阻力、減輕肢端動(dòng)脈痙攣癥及動(dòng)脈栓塞性疼痛等作用。依諾肝素發(fā)揮纖溶作用，并能保護(hù)血管內(nèi)皮，增強(qiáng)抗栓作用。多磺酸粘多糖軟膏通過(guò)作用于血液凝固和纖維蛋白溶解系統(tǒng)，具有抗血栓形成作用；其抑制各種參與分解代謝的酶及影響前列腺素和補(bǔ)體系統(tǒng)，具有抗炎作用。肝素鈉具有抗凝及抗血小板聚集作用，能改善皮膚血液循環(huán)。血漿可能在補(bǔ)充凝血因子消耗、減輕體內(nèi)免疫反應(yīng)發(fā)面發(fā)揮作用，對(duì)于嚴(yán)重病例可減輕病情、縮短治療時(shí)間。這些治療措施與有關(guān)文獻(xiàn)[16]使用保守措施療效欠佳，加用硝酸甘油貼片、低分子肝素和阿司匹林或依諾肝素、己酮可可堿等的治療方法是一致的。避免出現(xiàn)肢端壞死嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵是認(rèn)識(shí)該疾病，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，予以擴(kuò)張血管、抗凝治療及局部藥物，減輕凝血物質(zhì)在局部聚集，促進(jìn)血管通道再通、減輕局部炎癥反應(yīng)，從而避免局部血栓形成。

3.3小結(jié)

新生兒中出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象情況并不常見(jiàn)，且多為早產(chǎn)兒，在診治過(guò)程中由于其自身血容量較少、醫(yī)源性失血偏多、基因檢測(cè)費(fèi)用較高等因素，導(dǎo)致觀察病例缺乏免疫學(xué)及血管因子、基因檢測(cè)等檢查結(jié)果，不利于疾病發(fā)病機(jī)制及病理生理的研究。但患兒均存在動(dòng)脈穿刺情況，故建議進(jìn)行血管穿刺前對(duì)血管側(cè)枝循環(huán)進(jìn)行檢測(cè)(如艾倫實(shí)驗(yàn))，對(duì)循環(huán)不佳者避免局部穿刺操作，可預(yù)防雷諾現(xiàn)象的發(fā)生，減少嚴(yán)重后遺癥的出現(xiàn)。由于缺乏大樣本量的支持，雷諾現(xiàn)象發(fā)病是否與性別、感染有關(guān)尚有待進(jìn)一步臨床觀察。