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        1例生物素酶缺乏癥患兒的臨床分析

        2021-01-21 04:33:14吳鎮(zhèn)宇羅建峰
        中國(guó)婦幼健康研究 2021年1期
        關(guān)鍵詞:癲癇

        吳鎮(zhèn)宇,羅建峰

        (空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,陜西 西安 710000)

        生物素酶缺乏癥(biotinidase deficiency)是由于生物素酶基因(biotinidase gene,BTD)突變引起生物素吸收和利用障礙的常染色體隱性遺傳病,常表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)、皮膚損害及代謝紊亂,病死率和致殘率高[1];補(bǔ)充生物素治療能起到良好的療效,因此早期診斷和早期治療是提高患兒生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本文報(bào)道1例以神經(jīng)系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的生物素酶缺乏癥病例,對(duì)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及治療等方面進(jìn)行分析,以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的診療水平。

        1資料與方法

        1.1病史資料

        患兒男,2個(gè)月21天,回族,因“間斷抽搐1月余,咳嗽20余天,反應(yīng)差3天”于2019年5月入住空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科?;純荷?7天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐,表現(xiàn)形式為意識(shí)喪失,雙眼凝視,雙手握拳,四肢僵直輕微抖動(dòng),伴口吐泡沫、口周發(fā)紺,每次持續(xù)數(shù)秒鐘至1分鐘不等,每天發(fā)作1~2次。曾于本院兒科住院治療6天,期間查血乳酸偏高,為3.5mmol/L,血漿氨正常,尿三氯化鐵實(shí)驗(yàn)陰性,行24小時(shí)視頻腦電圖顯示醒-睡各期雙側(cè)額極、額、中央、顳區(qū),出現(xiàn)較多尖波、多棘波、尖慢波同步或不同步發(fā)放,診斷為“癲癇、先天遺傳代謝性疾病不除外”,予以“左乙拉西坦”口服抗癲癇治療,半月余未再發(fā)作抽搐,并外送全外顯子基因檢測(cè)。本次入院20余天前,患兒出現(xiàn)咳嗽,呈陣發(fā)性連聲咳,有痰不易咳出,抽搐再次發(fā)作,表現(xiàn)形式及持續(xù)時(shí)間大致同前,抽搐發(fā)作更加頻繁,每天發(fā)作2~4次,曾于當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院住院治療,咳嗽減輕,仍頻繁抽搐。近3天患兒出現(xiàn)反應(yīng)及吃奶差,為進(jìn)一步診治來(lái)本院就診。患兒系第4胎第4產(chǎn),足月順產(chǎn),出生體質(zhì)量為2.6kg,無(wú)窒息搶救病史?;純壕襁\(yùn)動(dòng)發(fā)育水平落后于同齡兒,目前不能逗笑,不追視,不注視,不能抬頭,不能抓拿東西?;純簾o(wú)癲癇家族史,父母非近親婚配,有3個(gè)姐姐,1個(gè)生后即出現(xiàn)抽搐,未診治,3月齡夭折,其余2個(gè)姐姐體健。

        1.2體格檢查情況

        患兒生命體征平穩(wěn),體質(zhì)量5.7kg;反應(yīng)差,嗜睡狀態(tài);陰囊、腹股溝區(qū)可見(jiàn)片狀紅色皮疹,頭發(fā)細(xì)黃、稀疏,前囟1.5cm×1.5cm,平軟,雙側(cè)瞳孔等大等圓約2mm,對(duì)光反射靈敏;咽部稍充血,雙肺呼吸音粗,可聞及細(xì)濕啰音及少許喘鳴音;心、腹查體未見(jiàn)異常;四肢自主活動(dòng)少、肌張力低下;雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性,雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性。

        1.3初步輔助檢查情況

        2結(jié)果

        2.1患兒病情的發(fā)展及治療

        根據(jù)患兒病史及檢查資料,臨床診斷為癲癇、先天性遺傳代謝病,合并感染、肝功能損害等;因外送血尿遺傳代謝病篩查及全外顯子基因測(cè)序結(jié)果未回報(bào),初步予以左乙拉西坦、苯巴比妥鈉抗癲癇,頭孢噻肟舒巴坦鈉控制感染,補(bǔ)液等治療?;純喝朐汉蟛∏檫M(jìn)行性惡化,出現(xiàn)拒乳,不哭不鬧,意識(shí)障礙逐漸加重,入院第2天復(fù)查血?dú)夥治觯簆H為7.31、PO2為114.0mmHg、PCO2為38.7mmHg、BE為-6.8、HCO3-為18.9mmol/L,顯示嚴(yán)重代謝性酸中毒;予以糾正酸中毒及維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療,入院第3天復(fù)查血乳酸上升至9.1mmol/L,血?dú)夥治觯簆H為7.14、PO2為55.8mmHg、PCO2為82.1mmHg、BE為-3.7、HCO3-為27.6mmol/L,隨后出現(xiàn)呼吸、心力衰竭,家長(zhǎng)拒絕搶救及進(jìn)一步治療,患兒隨后不幸夭折。

        2.2特殊檢查情況

        患兒放棄治療數(shù)天后,血串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病檢測(cè)顯示:3-羥基異戊酰肉堿增高,伴丙酰肉堿增高,提示多種羧化酶缺乏;多種氨基酸增高,見(jiàn)圖1、圖2。尿有機(jī)酸氣相色譜(GS/MS)檢測(cè)顯示:乳酸、2-羥基丁酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、2-羥基異戊酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高;4-羥基苯乳酸增高,可繼發(fā)肝功能損害,見(jiàn)圖3?;驒z測(cè)全外顯子芯片捕獲及高通量測(cè)序結(jié)果顯示,BTD基因發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變(c.868G>A,p.G290R;c.38_44delGCGGCTGins TCC,p.C13fs),經(jīng)家系驗(yàn)證構(gòu)成復(fù)合雜合突變,該雙雜合突變分別來(lái)自于父母,見(jiàn)圖4、圖5。

        圖1 氨基酸掃描圖譜

        圖2 肉堿掃描圖譜

        圖3 尿有機(jī)酸掃描圖譜

        圖4 BTD,c.868G>A,染色體位置:chr3:15686291家系驗(yàn)證測(cè)序圖

        圖5 BTD,c.38_44delGCGGCTGinsTCC,染色體位置:chr3:15676984家系驗(yàn)證測(cè)序圖

        3討論

        3.1生物素的生理功能

        生物素(biotin)又稱(chēng)維生素B8、輔酶R,屬于復(fù)合維生素B族,是一種人體不可缺少的水溶性含硫維生素。在機(jī)體的主要功能是作為線粒體內(nèi)丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶、甲基巴豆酰輔酶A羧化酶等4種羧化酶的輔酶因子,通過(guò)羧化、脫羧和脫氫反應(yīng)酶系參與三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝;另外,生物素在調(diào)控基因表達(dá)中也起到重要作用[2]。生物素廣泛分布于植物及微生物體內(nèi),但食物中的生物素呈蛋白結(jié)合狀態(tài),需要在腸道中生物素酶的作用下生成游離的生物素才能發(fā)揮生理作用[3]。

        3.2生物素酶缺乏癥的發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)

        生物素酶缺乏癥是由于BTD突變,引起生物素酶活性下降,人體吸收和利用生物素發(fā)生障礙,生物素依賴(lài)的多種羧化酶活性下降,線粒體能量合成障礙,不能夠正常處理重要的代謝物質(zhì),引起代謝紊亂和一系列復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)[4]。1983年Wolf等首次對(duì)生物素酶缺乏癥進(jìn)行了報(bào)告,隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高,該病在世界各國(guó)不斷被報(bào)道。Lara等[5]對(duì)巴西一地區(qū)出生的新生兒進(jìn)行該病的篩查結(jié)果顯示,該地區(qū)的發(fā)病率為1/22 861,明顯高于一些其它地區(qū)的報(bào)道。我國(guó)目前尚無(wú)該病流行病學(xué)的調(diào)查,只有數(shù)篇個(gè)案報(bào)道。生物素酶缺乏癥多于嬰幼兒時(shí)期起病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,個(gè)體差異較大,全身各個(gè)系統(tǒng)均可受累,嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害更為明顯,可表現(xiàn)為癲癇、發(fā)育落后、肌張力低下、痙攣性癱瘓、神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮等,其中癲癇為最常見(jiàn)的表現(xiàn)。楊艷玲等[6]對(duì)6例生物素酶缺乏癥患兒進(jìn)行了臨床分析,其中3例表現(xiàn)為驚厥和智力運(yùn)動(dòng)落后,全部患兒均有運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力異常,有5例經(jīng)化驗(yàn)存在代謝性酸中毒。

        本例患兒生后不足1個(gè)月即出現(xiàn)反復(fù)抽搐,伴精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯,行腦電圖檢查顯示多灶性放電及片段高峰失律,化驗(yàn)示血乳酸值偏高,結(jié)合患兒有1位姐姐發(fā)病與其相似,考慮患兒為先天遺傳代謝性疾病繼發(fā)癲癇,具體系何種遺傳代謝病不能明確,外送基因檢查,結(jié)果未回報(bào)前初步予以左乙拉西坦等抗癲癇治療,效果差,抽搐發(fā)作未能控制?;純涸俅稳朐呵俺霈F(xiàn)呼吸道感染,可能誘發(fā)了該病的急性發(fā)作,隨后病情逐漸惡化,并出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒和高乳酸血癥等代謝紊亂。

        3.3生物素酶缺乏癥的篩查和診斷

        生物素酶缺乏癥的篩查和確診主要依靠血尿代謝病篩查、血生物素酶活性測(cè)定及基因檢測(cè)[7]。典型患兒的血串聯(lián)質(zhì)譜分析顯示3-羥基異戊酰肉堿、丙酰肉堿明顯增高;尿有機(jī)酸分析顯示乳酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等代謝產(chǎn)物增高,與該患兒血尿篩查結(jié)果相符。對(duì)患兒進(jìn)行血生物素酶活性測(cè)定可見(jiàn)活性明顯減低,低于正常均值的10%為完全性缺乏,介于正常均值的10%~30%為部分性缺乏[8]。

        BTD基因位于3p25,全長(zhǎng)約23kb,由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種突變可導(dǎo)致生物素酶缺乏癥[9]。本資料在患兒BTD基因中發(fā)現(xiàn)c.868G>A和c.38_44delGCGGCTGinsTCC兩處突變,一處為整碼突變,另一處為移碼突變,經(jīng)家系驗(yàn)證,分別來(lái)源于父母,構(gòu)成復(fù)合雜合突變,影響編碼蛋白功能,符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。該病經(jīng)早期口服生物素可以獲得較好的治療效果,推薦起始劑量為每天5~40mg,并根據(jù)不同個(gè)體的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整用藥劑量,一般數(shù)日后尿異常代謝產(chǎn)物消失,全身癥狀能夠顯著改善。王紅梅等[10]對(duì)14例給予生物素治療的生物素酶缺乏癥患兒進(jìn)行了4個(gè)月至2年的隨訪發(fā)現(xiàn),患兒的癥狀均全部明顯改善,復(fù)查生物素水平均增高。遺憾的是本資料中患兒明確診斷前已夭折,未進(jìn)行補(bǔ)充生物素治療,如果提前給予治療,預(yù)后可能良好。

        綜上所述,生物素酶缺乏癥患兒臨床表現(xiàn)復(fù)雜,常導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害,臨床診斷困難,對(duì)嬰幼兒期發(fā)病的癲癇伴發(fā)育落后患兒需考慮生物素酶缺乏癥的可能,因此,應(yīng)及早行血尿代謝病篩查及基因檢測(cè),確診后及早予以補(bǔ)充生物素治療。

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