吳鎮(zhèn)宇，羅建峰

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710000)

生物素酶缺乏癥(biotinidase deficiency)是由于生物素酶基因(biotinidase gene，BTD)突變引起生物素吸收和利用障礙的常染色體隱性遺傳病，常表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)、皮膚損害及代謝紊亂，病死率和致殘率高[1]；補(bǔ)充生物素治療能起到良好的療效，因此早期診斷和早期治療是提高患兒生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本文報(bào)道1例以神經(jīng)系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的生物素酶缺乏癥病例，對(duì)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及治療等方面進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的診療水平。

1資料與方法

1.1病史資料

患兒男，2個(gè)月21天，回族，因“間斷抽搐1月余，咳嗽20余天，反應(yīng)差3天”于2019年5月入住空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科?；純荷?7天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)形式為意識(shí)喪失，雙眼凝視，雙手握拳，四肢僵直輕微抖動(dòng)，伴口吐泡沫、口周發(fā)紺，每次持續(xù)數(shù)秒鐘至1分鐘不等，每天發(fā)作1～2次。曾于本院兒科住院治療6天，期間查血乳酸偏高，為3.5mmol/L，血漿氨正常，尿三氯化鐵實(shí)驗(yàn)陰性，行24小時(shí)視頻腦電圖顯示醒-睡各期雙側(cè)額極、額、中央、顳區(qū)，出現(xiàn)較多尖波、多棘波、尖慢波同步或不同步發(fā)放，診斷為“癲癇、先天遺傳代謝性疾病不除外”，予以“左乙拉西坦”口服抗癲癇治療，半月余未再發(fā)作抽搐，并外送全外顯子基因檢測(cè)。本次入院20余天前，患兒出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性連聲咳，有痰不易咳出，抽搐再次發(fā)作，表現(xiàn)形式及持續(xù)時(shí)間大致同前，抽搐發(fā)作更加頻繁，每天發(fā)作2～4次，曾于當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院住院治療，咳嗽減輕，仍頻繁抽搐。近3天患兒出現(xiàn)反應(yīng)及吃奶差，為進(jìn)一步診治來(lái)本院就診。患兒系第4胎第4產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量為2.6kg，無(wú)窒息搶救病史?；純壕襁\(yùn)動(dòng)發(fā)育水平落后于同齡兒，目前不能逗笑，不追視，不注視，不能抬頭，不能抓拿東西?；純簾o(wú)癲癇家族史，父母非近親婚配，有3個(gè)姐姐，1個(gè)生后即出現(xiàn)抽搐，未診治，3月齡夭折，其余2個(gè)姐姐體健。

1.2體格檢查情況

患兒生命體征平穩(wěn)，體質(zhì)量5.7kg；反應(yīng)差，嗜睡狀態(tài)；陰囊、腹股溝區(qū)可見(jiàn)片狀紅色皮疹，頭發(fā)細(xì)黃、稀疏，前囟1.5cm×1.5cm，平軟，雙側(cè)瞳孔等大等圓約2mm，對(duì)光反射靈敏；咽部稍充血，雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕啰音及少許喘鳴音；心、腹查體未見(jiàn)異常；四肢自主活動(dòng)少、肌張力低下；雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性。

1.3初步輔助檢查情況

2結(jié)果

2.1患兒病情的發(fā)展及治療

根據(jù)患兒病史及檢查資料，臨床診斷為癲癇、先天性遺傳代謝病，合并感染、肝功能損害等；因外送血尿遺傳代謝病篩查及全外顯子基因測(cè)序結(jié)果未回報(bào)，初步予以左乙拉西坦、苯巴比妥鈉抗癲癇，頭孢噻肟舒巴坦鈉控制感染，補(bǔ)液等治療?；純喝朐汉蟛∏檫M(jìn)行性惡化，出現(xiàn)拒乳，不哭不鬧，意識(shí)障礙逐漸加重，入院第2天復(fù)查血?dú)夥治觯簆H為7.31、PO2為114.0mmHg、PCO2為38.7mmHg、BE為-6.8、HCO3-為18.9mmol/L，顯示嚴(yán)重代謝性酸中毒；予以糾正酸中毒及維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，入院第3天復(fù)查血乳酸上升至9.1mmol/L，血?dú)夥治觯簆H為7.14、PO2為55.8mmHg、PCO2為82.1mmHg、BE為-3.7、HCO3-為27.6mmol/L，隨后出現(xiàn)呼吸、心力衰竭，家長(zhǎng)拒絕搶救及進(jìn)一步治療，患兒隨后不幸夭折。

2.2特殊檢查情況

患兒放棄治療數(shù)天后，血串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病檢測(cè)顯示：3-羥基異戊酰肉堿增高，伴丙酰肉堿增高，提示多種羧化酶缺乏；多種氨基酸增高，見(jiàn)圖1、圖2。尿有機(jī)酸氣相色譜(GS/MS)檢測(cè)顯示：乳酸、2-羥基丁酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、2-羥基異戊酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高；4-羥基苯乳酸增高，可繼發(fā)肝功能損害，見(jiàn)圖3?；驒z測(cè)全外顯子芯片捕獲及高通量測(cè)序結(jié)果顯示，BTD基因發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變(c.868G>A，p.G290R；c.38_44delGCGGCTGins TCC，p.C13fs)，經(jīng)家系驗(yàn)證構(gòu)成復(fù)合雜合突變，該雙雜合突變分別來(lái)自于父母，見(jiàn)圖4、圖5。

圖1 氨基酸掃描圖譜

圖2 肉堿掃描圖譜

圖3 尿有機(jī)酸掃描圖譜

圖4 BTD,c.868G>A，染色體位置：chr3:15686291家系驗(yàn)證測(cè)序圖

圖5 BTD,c.38_44delGCGGCTGinsTCC，染色體位置：chr3:15676984家系驗(yàn)證測(cè)序圖

3討論

3.1生物素的生理功能

生物素(biotin)又稱(chēng)維生素B8、輔酶R，屬于復(fù)合維生素B族，是一種人體不可缺少的水溶性含硫維生素。在機(jī)體的主要功能是作為線粒體內(nèi)丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶、甲基巴豆酰輔酶A羧化酶等4種羧化酶的輔酶因子，通過(guò)羧化、脫羧和脫氫反應(yīng)酶系參與三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝；另外，生物素在調(diào)控基因表達(dá)中也起到重要作用[2]。生物素廣泛分布于植物及微生物體內(nèi)，但食物中的生物素呈蛋白結(jié)合狀態(tài)，需要在腸道中生物素酶的作用下生成游離的生物素才能發(fā)揮生理作用[3]。

3.2生物素酶缺乏癥的發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)

生物素酶缺乏癥是由于BTD突變，引起生物素酶活性下降，人體吸收和利用生物素發(fā)生障礙，生物素依賴(lài)的多種羧化酶活性下降，線粒體能量合成障礙，不能夠正常處理重要的代謝物質(zhì)，引起代謝紊亂和一系列復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)[4]。1983年Wolf等首次對(duì)生物素酶缺乏癥進(jìn)行了報(bào)告，隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高，該病在世界各國(guó)不斷被報(bào)道。Lara等[5]對(duì)巴西一地區(qū)出生的新生兒進(jìn)行該病的篩查結(jié)果顯示，該地區(qū)的發(fā)病率為1/22 861，明顯高于一些其它地區(qū)的報(bào)道。我國(guó)目前尚無(wú)該病流行病學(xué)的調(diào)查，只有數(shù)篇個(gè)案報(bào)道。生物素酶缺乏癥多于嬰幼兒時(shí)期起病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，個(gè)體差異較大，全身各個(gè)系統(tǒng)均可受累，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害更為明顯，可表現(xiàn)為癲癇、發(fā)育落后、肌張力低下、痙攣性癱瘓、神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮等，其中癲癇為最常見(jiàn)的表現(xiàn)。楊艷玲等[6]對(duì)6例生物素酶缺乏癥患兒進(jìn)行了臨床分析，其中3例表現(xiàn)為驚厥和智力運(yùn)動(dòng)落后，全部患兒均有運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力異常，有5例經(jīng)化驗(yàn)存在代謝性酸中毒。

本例患兒生后不足1個(gè)月即出現(xiàn)反復(fù)抽搐，伴精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，行腦電圖檢查顯示多灶性放電及片段高峰失律，化驗(yàn)示血乳酸值偏高，結(jié)合患兒有1位姐姐發(fā)病與其相似，考慮患兒為先天遺傳代謝性疾病繼發(fā)癲癇，具體系何種遺傳代謝病不能明確，外送基因檢查，結(jié)果未回報(bào)前初步予以左乙拉西坦等抗癲癇治療，效果差，抽搐發(fā)作未能控制?；純涸俅稳朐呵俺霈F(xiàn)呼吸道感染，可能誘發(fā)了該病的急性發(fā)作，隨后病情逐漸惡化，并出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒和高乳酸血癥等代謝紊亂。

3.3生物素酶缺乏癥的篩查和診斷

生物素酶缺乏癥的篩查和確診主要依靠血尿代謝病篩查、血生物素酶活性測(cè)定及基因檢測(cè)[7]。典型患兒的血串聯(lián)質(zhì)譜分析顯示3-羥基異戊酰肉堿、丙酰肉堿明顯增高；尿有機(jī)酸分析顯示乳酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等代謝產(chǎn)物增高，與該患兒血尿篩查結(jié)果相符。對(duì)患兒進(jìn)行血生物素酶活性測(cè)定可見(jiàn)活性明顯減低，低于正常均值的10%為完全性缺乏，介于正常均值的10%～30%為部分性缺乏[8]。

BTD基因位于3p25，全長(zhǎng)約23kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種突變可導(dǎo)致生物素酶缺乏癥[9]。本資料在患兒BTD基因中發(fā)現(xiàn)c.868G>A和c.38_44delGCGGCTGinsTCC兩處突變，一處為整碼突變，另一處為移碼突變，經(jīng)家系驗(yàn)證，分別來(lái)源于父母，構(gòu)成復(fù)合雜合突變，影響編碼蛋白功能，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。該病經(jīng)早期口服生物素可以獲得較好的治療效果，推薦起始劑量為每天5～40mg，并根據(jù)不同個(gè)體的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整用藥劑量，一般數(shù)日后尿異常代謝產(chǎn)物消失，全身癥狀能夠顯著改善。王紅梅等[10]對(duì)14例給予生物素治療的生物素酶缺乏癥患兒進(jìn)行了4個(gè)月至2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒的癥狀均全部明顯改善，復(fù)查生物素水平均增高。遺憾的是本資料中患兒明確診斷前已夭折，未進(jìn)行補(bǔ)充生物素治療，如果提前給予治療，預(yù)后可能良好。

綜上所述，生物素酶缺乏癥患兒臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害，臨床診斷困難，對(duì)嬰幼兒期發(fā)病的癲癇伴發(fā)育落后患兒需考慮生物素酶缺乏癥的可能，因此，應(yīng)及早行血尿代謝病篩查及基因檢測(cè)，確診后及早予以補(bǔ)充生物素治療。