李瑞娜，雷玲俠，楊紅梅，彭曉康，舒 暢，劉 攀，唐 麗，衛(wèi)慧靜，劉小乖，李亞絨

(1.西安市兒童醫(yī)院感染三科，陜西 西安 710003；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院東院病案室，陜西 西安 710089)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒和漢城病毒感染引起的自然疫源性疾病[1]，在我國主要以上述兩型病毒為主，主要傳染源為黑線姬鼠、褐家鼠等嚙齒類動(dòng)物[2]。我國每年發(fā)病人數(shù)為(5～10)萬人，占全球總發(fā)病人數(shù)的85%[2]。西安市一直是該病的高發(fā)疫區(qū)，且近年來呈上升趨勢(shì)[1,3]。該病的主要發(fā)病人群為男性青壯年。成年患者有三大典型癥狀：發(fā)熱、出血、腎損害；同時(shí)有三痛(頭痛、眼眶痛、腰痛)、三紅(面紅、頸紅、上胸紅)、三腫(結(jié)膜水腫，顏面、眼瞼浮腫)表現(xiàn)。與成人相比，兒童HFRS發(fā)病率低，多發(fā)生于學(xué)齡期兒童，且男童多于女童，臨床癥狀不典型，經(jīng)常為越期現(xiàn)象，發(fā)病初期易誤診[4]，常被誤診為上呼吸道感染、急腹癥、胃腸炎等。本研究通過回顧性分析近9年西安市兒童醫(yī)院感染科收治的148例HFRS患兒資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)，分析實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及其與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，供臨床醫(yī)生借鑒，以對(duì)兒童HFRS尤其重癥HFRS進(jìn)行早期識(shí)別及正確診療，減少誤診。

1資料與方法

1.1研究資料

收集西安市兒童醫(yī)院感染科于2010年1月至2018年12月收治的148例兒童HFRS的病例資料，診斷分型均符合諸福棠主編《實(shí)用兒科學(xué)》[5]標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)西安市疾病預(yù)防控制中心檢測(cè)HFRS血清特異性抗體IgM陽性。根據(jù)臨床表現(xiàn)，將臨床分型中重型和危重型歸為本研究中的重癥病例，其中重型：體溫≥40℃，中毒癥狀及滲出體征嚴(yán)重，可出現(xiàn)中毒性精神癥狀，并出現(xiàn)休克，有皮膚瘀斑和腔道出血，休克和腎損害嚴(yán)重，少尿持續(xù)5天以內(nèi)或無尿2天以內(nèi)；危重型：在重型基礎(chǔ)上并出現(xiàn)以下情況之一者，難治性休克，有重要臟器出血，少尿超過5天或無尿2天以上，尿素氮超出42.84mmol/L，出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫，出現(xiàn)腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經(jīng)合并癥，嚴(yán)重繼發(fā)感染。本研究將輕度蛋白尿定義為2+以內(nèi)；重度蛋白尿?yàn)?+及以上。

1.2研究方法

調(diào)取研究對(duì)象的住院電子病歷信息，對(duì)患兒性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥等進(jìn)行回顧性分析，并對(duì)蛋白尿與疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料的情況

本次共納入148例患兒，其中男98例(66.2%)，女50例(33.8%)，男∶女=1.96∶1；患兒發(fā)病年齡最小1.2歲，最大15.0歲，平均發(fā)病年齡為(7.8±3.3)歲。

2010年1月至2018年12月各月份均有發(fā)病，但有明顯的季節(jié)高峰。春季(3月-5月)12例(8.1%)，夏季(6月-8月)8例(5.4%)，秋季(9月-11月)62例(41.9%)，冬季(12月-次年2月)66例(44.6%)。患兒于12月份發(fā)病最常見，共55例(37.2%)，其次為11月37例(25.0%)、10月20例(13.5%)，見圖1。

圖1 148例腎綜合征出血熱患兒的發(fā)病時(shí)間分布

2.2臨床表現(xiàn)

在148例HFRS患兒中，發(fā)熱142例(95.9%)，腹痛97例(65.5%)，腰痛86例(58.1%)，見表1?；純簽檩p癥(包括輕型和中型)118例(79.7%)，重癥(包括重型和危重型)30例(20.3%)?；純捍嬖诓l(fā)癥95例(64.2%)，無并發(fā)癥53例(35.8%)；在并發(fā)癥中，心肌損害41例(27.7%)，肝損害34例(23.0%)，腦損害7例(4.7%)，肺炎13例(8.8%)，見表2。

表1 148例腎綜合征出血熱患兒的臨床表現(xiàn)

表2 148例腎綜合征出血熱患兒的并發(fā)癥

2.3疾病嚴(yán)重程度與合并蛋白尿和并發(fā)癥的關(guān)系

在HFRS患兒臟器損傷中，最明顯的是腎功能的損傷，表現(xiàn)為蛋白尿。在148例HFRS患兒中，有蛋白尿110例，占74.3%。輕癥者118例，合并蛋白尿者81例(68.6%)；重癥者30例，合并蛋白尿者29例(96.7%)，重癥患兒合并蛋白尿的發(fā)生率顯著高于輕癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

在148例HFRS患者中輕癥者118例，有并發(fā)癥者45例(38.1%)；重癥者30例，有并發(fā)癥22例(73.3%)，重癥患兒有并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于輕癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 HFRS嚴(yán)重程度與蛋白尿和并發(fā)癥發(fā)生率的比較結(jié)果[n (%)]

2.4蛋白尿嚴(yán)重程度與HFRS嚴(yán)重程度和并發(fā)癥的關(guān)系

在148例HFRS患者中，合并蛋白尿者110例，其中輕癥者81例，合并輕度蛋白尿者49例(60.5%)，重度蛋白尿者32例(39.5%)；重癥者29例，合并輕度蛋白尿者12例(41.4%)，重度蛋白尿者17例(58.6%)，輕癥與重癥患兒中蛋白尿嚴(yán)重程度發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

在148例HFRS患者中，無并發(fā)癥者81例，其中輕度蛋白尿者17例(21.0%)，重度蛋白尿者64例(79.0%)；有并發(fā)癥者67例，其中輕度蛋白尿者35例(52.2%)，重度蛋白尿者32例(47.8%)，蛋白尿的輕重程度與有無并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 蛋白尿程度與HFRS嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生率的比較結(jié)果[n (%)]

2.5并發(fā)癥與蛋白尿的關(guān)系

本研究148例兒童HFRS中，無蛋白尿者38例(25.7%)，有蛋白尿者110例(74.3%)；無并發(fā)癥者81例(54.7%)，有并發(fā)癥67例(45.3%)。在81例無并發(fā)癥患兒中，合并蛋白尿者52例(64.2%)，無蛋白尿29(35.8%)；在67例有并發(fā)癥患兒中，合并蛋白尿者58例(86.6%)，無蛋白尿者9例(13.4%)，患兒有并發(fā)癥合并蛋白尿的發(fā)生率顯著高于無并發(fā)癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 148例兒童HFRS并發(fā)癥合并蛋白尿的比較結(jié)果[n (%)]

2.6預(yù)后情況

對(duì)148例患兒經(jīng)過抗病毒、對(duì)癥、糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)液等治療后，均治愈出院。后期復(fù)查腎功能、尿常規(guī)、腎臟超聲均恢復(fù)正常。

3討論

3.1 HFRS的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查

HFRS是一種自然疫源性傳染病，由漢坦病毒感染所致。漢坦病毒感染可使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張和滲漏，盡管尚不清楚確切的發(fā)病機(jī)制，但細(xì)胞因子產(chǎn)生明顯增高，激肽釋放、補(bǔ)體激活及循環(huán)免疫復(fù)合物水平的升高都說明漢坦病毒感染起了關(guān)鍵作用[6]。漢坦病毒感染后在所有臟器中均能檢測(cè)出病毒抗原，病毒直接破壞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，出現(xiàn)細(xì)胞膜和細(xì)胞器的損傷，造成廣泛的小血管損害，出現(xiàn)出血及臟器功能障礙；同時(shí)誘發(fā)人體免疫反應(yīng)，主要為Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，患者補(bǔ)體下降，血液循環(huán)中存在特異性免疫復(fù)合物，導(dǎo)致全身小血管擴(kuò)張，廣泛損害，血管通透性增高，組織外滲，形成器官水腫，黏膜充血出血，特異性免疫復(fù)合物廣泛沉積于小血管壁、腎小球、腎小管基底膜，以及紅細(xì)胞、血小板表面，引發(fā)低血壓、出血、水腫、休克、腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)。另外，還可引起Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。若病情持續(xù)加重，則可出現(xiàn)腎功能衰竭[7]。

本研究顯示，兒童HFRS的流行以12月份最常見，其次為11和10月份，與成人及以往臨床流行符合[3]；患兒發(fā)病年齡為1.2～15.0歲，平均發(fā)病年齡為(7.8±3.3)歲；輕癥患兒居多，與以往研究結(jié)果相符[3]。本研究148例患兒中，發(fā)熱占95.9%，腹痛占65.6%；大部分患兒熱退后癥狀緩解，病情好轉(zhuǎn)，與成人的三紅、三痛、三腫及熱退后病情加重有較大不同[8]。在臨床癥狀方面，成年人通常有關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和視力障礙，而兒童腹痛和嘔吐則比成年人更為常見；在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，幾乎所有成年人都有明顯的白細(xì)胞增多癥，而兒童中最常見的是血小板減少癥。有研究顯示血小板減少癥的存在對(duì)檢測(cè)漢坦病毒感染的患者高度敏感且具有特異性[9]。除了血小板計(jì)數(shù)和血清肌酐濃度，目前對(duì)高遷移率族蛋白1(high mobility group of proteins 1,HMGB1)、促血管生成素2(angiopoietin 2,Ang-2)與促血管生成素1(angiopoietin 1,Ang-1)比值失衡等新型生物標(biāo)志物在HFRS的預(yù)后和監(jiān)測(cè)中也在進(jìn)行研究，HMGB1可能會(huì)成為嚴(yán)重出血熱的潛在生物標(biāo)志物[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥的發(fā)生以肝功能異常、心肌損害最為常見，且明顯高于其他并發(fā)癥?？紤]肝臟損害以病毒直接損害引起肝細(xì)胞破壞為主；心肌損害的發(fā)生原因與患者病程早期入量過少，可能出現(xiàn)休克有關(guān)。心電圖早期表現(xiàn)敏感性差，建議早期心肌酶及動(dòng)態(tài)心電圖有助于診斷。

本研究顯示，尿常規(guī)異常尤其以蛋白尿異常為主，考慮因腎臟富含毛細(xì)血管，在病毒感染后極易損傷，變態(tài)反應(yīng)沉積物易沉積于腎小管毛細(xì)血管壁，故腎臟損害最常見，表現(xiàn)為尿常規(guī)異常、腎功能異常。

3.2蛋白尿與臨床關(guān)聯(lián)性分析

本研究148例HFRS患者中無蛋白尿者38例，有蛋白尿者110例(74.3%)，重癥者30例，合并蛋白尿者29例(96.7%)，重癥蛋白尿的發(fā)生率明顯高于輕癥，提示如有蛋白尿患者，應(yīng)警惕可能會(huì)發(fā)展為重癥病例，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其生命體征，提前預(yù)防可能出現(xiàn)的危重情況，減少重癥的發(fā)生。

本研究148例HFRS患者中，有并發(fā)癥者67例，其中重癥者30例中有并發(fā)癥者22例(73.3%)，重癥并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于輕癥，提示應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注重癥患兒，關(guān)注可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其臨床表現(xiàn)，及早治療。

本研究顯示，蛋白尿的嚴(yán)重程度與疾病的嚴(yán)重程度無明顯差異，提示在臨床工作中，重度蛋白尿的患者不一定是重癥患者，而輕度蛋白尿的患者有可能為重癥患者，因此需嚴(yán)密觀察其他相關(guān)指標(biāo)，警惕出現(xiàn)重癥病例。

本研究還發(fā)現(xiàn)蛋白尿的輕重程度與有無并發(fā)癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示重度蛋白尿患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性更大，提示應(yīng)關(guān)注重度蛋白尿患兒，警惕出現(xiàn)重癥的可能性。

本研究還探索了并發(fā)癥與蛋白尿的關(guān)系，患兒有并發(fā)癥合并蛋白尿的發(fā)生率顯著高于無并發(fā)癥者，提示如果其出現(xiàn)蛋白尿，應(yīng)警惕出現(xiàn)并發(fā)癥的可能，嚴(yán)密觀察患兒生命體征及相關(guān)檢查，預(yù)知可能出現(xiàn)并發(fā)癥。

3.3 HFRS的治療分析

目前，漢坦病毒感染無特效治療方法，主要為支持治療。大多數(shù)情況下，腎臟功能在幾天之內(nèi)即可完全恢復(fù)。嚴(yán)重者需要進(jìn)行血液透析、氧療和電擊療法。然而，當(dāng)涉及嚴(yán)重致命的漢坦病毒感染時(shí)，可能需要多種特殊療法并用。早發(fā)現(xiàn)、早治療是最好的防止嚴(yán)重感染發(fā)生的方法。

綜上所述，兒童HFRS的臨床癥狀不典型且隱匿，多有發(fā)熱、腹痛等癥狀，應(yīng)多關(guān)注蛋白尿的發(fā)生及嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)可能發(fā)生病情變化及并發(fā)癥的發(fā)生，提前做好預(yù)防措施，提高臨床治愈率，減少后遺癥的發(fā)生，從而提高患兒的生存質(zhì)量。兒童HFRS可能同時(shí)具有多種臨床表現(xiàn)，在面對(duì)不明原因的發(fā)熱伴血小板減少癥時(shí)應(yīng)高度警惕存在HFRS的可能，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血清學(xué)檢查以早期診斷。早診斷可避免不必要的侵入性檢查和治療的延遲，減少嚴(yán)重病例的發(fā)生。