姜紅華，呂 媛，舒桂華

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院兒科 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225001)

肺部疾病仍然是極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)和超低出生體重兒(extremely low birth weight infants，ELBWI)發(fā)病及死亡的主要原因。常頻機(jī)械通氣(conventional mechanical ventilation，CMV)的使用拯救了無(wú)數(shù)早產(chǎn)兒的生命，但也增加了肺損傷、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發(fā)生率。高頻振蕩通氣(high-frequency oscillation ventilation，HFOV)可避免肺容量大幅波動(dòng)，使肺泡擴(kuò)張更均勻，減少對(duì)肺的損傷，從而可減少BPD的發(fā)生率。但對(duì)其安全性仍存在爭(zhēng)議，可能會(huì)增加重度腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)等并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性。本文集中選擇具有BPD高危因素的VLBWI和ELBWI作為研究對(duì)象，采用Meta分析的方法以進(jìn)一步評(píng)價(jià)HFOV對(duì)這類早產(chǎn)兒的影響，為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為VLBWI和ELBWI(出生體重<1 500g)，主要疾病是新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)。②隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)或半隨機(jī)對(duì)照研究(quasi-RCT)，發(fā)表形式不限。③試驗(yàn)組用HFOV呼吸支持，對(duì)照組用CMV呼吸支持。以上標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性研究；試驗(yàn)組、對(duì)照組與納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不同的研究；未報(bào)道所需觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)；重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1近期觀察指標(biāo)

BPD發(fā)生率(生后28天、糾正胎齡36周或出院時(shí)仍需吸氧)，住院病死率。

1.2.2終點(diǎn)觀察指標(biāo)

氣漏綜合征；IVH(3級(jí)或4級(jí))；腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)≥2級(jí)；通氣時(shí)間；遠(yuǎn)期生長(zhǎng)及神經(jīng)發(fā)育情況。

1.3文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1檢索數(shù)據(jù)庫(kù)

檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索文獻(xiàn)從建庫(kù)起至2019年12月。

1.3.2檢索策略

英文檢索式為(“high frequency oscillatory ventilation”) AND (“preterm” OR “very low birth weight infants” OR “VLBWI” OR “extremely low birth weight infants” OR “ELBWI”)；中文檢索式為(“高頻振蕩通氣”) AND (“早產(chǎn)兒”O(jiān)R“極低出生體重兒”O(jiān)R“超低出生體重兒”)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

1.4.1納入和排除文獻(xiàn)方法

由兩名本文作者按照檢索策略先自行初步檢索，閱讀摘要，篩選出RCT研究。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，摘選出每一項(xiàng)研究的信息結(jié)果，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和療效觀察指標(biāo)等進(jìn)行再評(píng)價(jià)。如果二者對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果有異議，則由第三位評(píng)價(jià)者評(píng)價(jià)決定。

1.4.2資料提取

有關(guān)資料包括納入文獻(xiàn)受試者的基本情況、療效判定指標(biāo)的結(jié)果。

1.4.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

先由2名評(píng)價(jià)者采用改良Jadad量表獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，如有異議通過(guò)3名評(píng)價(jià)者討論決定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2.7軟件進(jìn)行Meta分析，首先采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如P≥0.1，則認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型描述；如P<0.1，則認(rèn)為各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。計(jì)量資料采用均數(shù)差及其95%CI表示，計(jì)數(shù)資料選取2個(gè)率的RR及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用漏斗圖方式檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1研究的一般情況

通過(guò)檢索，共收集文獻(xiàn)329篇，通過(guò)閱讀摘要，初步納入27篇文獻(xiàn)，經(jīng)進(jìn)一步閱讀，最終納入12篇文獻(xiàn)[1-12]，共2 362個(gè)早產(chǎn)兒入組；其中8篇研究為多中心臨床試驗(yàn)，分別來(lái)自于美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、意大利和中國(guó)，3篇單中心臨床試驗(yàn)來(lái)自意大利，1篇來(lái)自捷克。文獻(xiàn)篩選工作流程見(jiàn)圖1。納入分析研究的一般資料見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)采用Jadad評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，其中9篇均被評(píng)為4分或5分，視為高質(zhì)量；有3篇文獻(xiàn)被評(píng)為3分，視為低質(zhì)量，見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1住院病死率

有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了住院病死率。Meta分析顯示，HFOV組和CMV組住院病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.89，95%CI：0.72～1.12，P=0.33)，見(jiàn)圖2。

2.3.2通氣時(shí)間

有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了通氣時(shí)間。Meta分析顯示，HFOV組和CMV組通氣時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-67.15，95%CI：-136.77～2.47，P=0.06)，見(jiàn)圖3。

2.3.3 BPD發(fā)生率

有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了BPD的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組BPD的發(fā)生率為32.61(302/926)，較CMV組[39.63(365/921)]有所下降(RR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P<0.05)，見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖2 HFOV組與CMV組住院病死率的森林圖

圖3 HFOV組與CMV組通氣時(shí)間的森林圖

圖4 HFOV組與CMV組BPD發(fā)生率的森林圖

2.3.4氣漏綜合征發(fā)生率

有10篇研究報(bào)道了氣漏綜合征的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組和CMV組發(fā)生氣漏綜合征的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1，95%CI：0.83～1.20，P=0.97)，見(jiàn)圖5。

圖5 HFOV組與CMV組氣漏綜合征發(fā)生率的森林圖

2.3.5 IVH(3級(jí)或4級(jí))發(fā)生率

有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了IVH(3級(jí)或4級(jí))的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組IVH(3級(jí)或4級(jí))的發(fā)生率與CMV組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1，95%CI：0.82～1.22，P=0.98)，見(jiàn)圖6。

2.3.6 PVL發(fā)生率

有11篇研究報(bào)道了PVL的發(fā)生率。Meta分析顯示，合并效應(yīng)量顯示HFOV組和CMV組PVL的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.79，95%CI：0.57～1.10，P=0.16)，見(jiàn)圖7。

2.3.7 ROP(≥2級(jí))發(fā)生率

有8篇文獻(xiàn)報(bào)道了ROP(≥2級(jí))的發(fā)生率。Meta分析顯示，HFOV組較CMV組ROP(≥2級(jí))的發(fā)生率有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.80，95%CI：0.67～0.96，P=0.01)，見(jiàn)圖8。

圖6 HFOV組和CMV組IVH(3級(jí)或4級(jí))發(fā)生率的森林圖

圖7 HFOV組和CMV組PVL發(fā)生率的森林圖

圖8 HFOV組和CMV組ROP(≥2級(jí))發(fā)生率的森林圖

2.3.8發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

比較IVH發(fā)生率共納入11篇文獻(xiàn)，無(wú)異質(zhì)性，選入進(jìn)行偏倚性分析，漏斗圖示基本對(duì)稱，納入文獻(xiàn)無(wú)偏倚，見(jiàn)圖9。

2.3.9異質(zhì)性原因分析

在比較HFOV組和CMV組通氣時(shí)間的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，因Salvo等[11]試驗(yàn)中患兒均未使用產(chǎn)前激素，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，故剔除該篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，匯總結(jié)果MD=-32.27，95%CI：-51.79～-12.75，P=0.001，表明HFOV組通氣時(shí)間較CMV組縮短，見(jiàn)圖10。

圖9 HFOV組和CMV組IVH(3級(jí)或4級(jí))發(fā)生率比較的漏斗圖

圖10 HFOV組和CMV組通氣時(shí)間的異質(zhì)性分析

3討論

3.1 HFOV對(duì)VLBWI和ELBWI呼吸系統(tǒng)的影響

近30年來(lái)，高頻通氣(high-frequency ventilation，HFV)在VLBWI和ELBWI呼吸衰竭的應(yīng)用中取得了較好地臨床經(jīng)驗(yàn)，HFV可能會(huì)降低BPD的發(fā)生率而受到日益重視。雖然在CMV下使用高頻率通氣可能降低氣漏綜合征發(fā)生率甚至死亡率，但在新生兒方面缺乏降低肺損傷的相關(guān)臨床資料。新生動(dòng)物肺部疾病模型的研究提示，HFV可降低肺損傷，其通過(guò)小潮氣量降低容量損傷，通過(guò)特殊的氣體交換機(jī)制降低肺損傷[13]。目前主張HFOV治療NRDS應(yīng)采用高容量策略，平均氣道壓比CMV時(shí)略高，使萎陷的肺泡重新張開(kāi)，并以較高的平均氣道壓使肺均一擴(kuò)張，即肺泡復(fù)張，使肺組織的牽拉損傷最小。目前已有大量HFOV應(yīng)用于NRDS的臨床研究[1-12，14]，本文集中選擇了相對(duì)具有BPD高危因素的VLBWI和ELBWI作為研究對(duì)象，共2 362個(gè)早產(chǎn)兒入組，經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示HFOV可以降低BPD的發(fā)生率，縮短通氣時(shí)間，且并未增加氣漏綜合征的發(fā)生率，提示HFOV用于VLBWI和ELBWI可改善肺部疾病的近期預(yù)后且相對(duì)安全。

為了評(píng)估HFOV對(duì)極不成熟早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期肺功能的影響，Greenough等[15]研究了來(lái)自于25個(gè)臨床中心的320名小于29周的ELBWI，對(duì)其11～14歲時(shí)的肺功能進(jìn)行了回訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFOV組兒童有更好的小氣道功能(用力呼出75%肺活量時(shí)的瞬間呼氣流量，F(xiàn)EF75)，其1分鐘用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、肺一氧化碳彌散量(DL，CO)、最大肺活量(VCMAX)、5Hz時(shí)呼吸阻力和FEV1/FVC比值均優(yōu)于CMV組兒童。但最近有研究對(duì)16～19歲的159位患者隨訪得到了不同的結(jié)果，其發(fā)現(xiàn)HFOV組和CMV組的肺功能指標(biāo)無(wú)顯著性差異，但HFOV組中哮喘發(fā)生率高于CMV組(15% vs.3%)[16]，研究者未對(duì)這一現(xiàn)象做出解釋，因此期待在更多地HFOV中對(duì)這一人群進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪研究。

3.2 HFOV對(duì)VLBWI和ELBWI中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

有臨床研究發(fā)現(xiàn)，HFOV增加了早產(chǎn)兒IVH和PVL的發(fā)生率，使其成為臨床醫(yī)生擔(dān)憂的主要因素；其原因可能是肺過(guò)度膨脹影響心輸出量和腦灌注和/或低碳酸血癥[4]。而Cambonie等[17]研究發(fā)現(xiàn)，采用高于CMV 2cmH2O的平均氣道壓進(jìn)行HFOV并不影響心輸出量，但HFOV組有較低的舒張末期流速和大腦前動(dòng)脈更高的阻力。本文Meta分析結(jié)果顯示，HFOV并不增加IVH(3級(jí)或4級(jí))及PVL的發(fā)生率，其關(guān)鍵為可能得益于HVS的應(yīng)用，并維持血?dú)舛趸挤謮?PCO2)在適宜水平。

在本文納入研究的12篇文獻(xiàn)中，有3篇進(jìn)行了遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的隨訪，Moriette等[4]的后續(xù)研究[18]評(píng)估了212名幸存者中192名(90%)在校正年齡2歲時(shí)的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)結(jié)果顯示，HFOV組腦癱的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(4% vs.17%)。Johnson等[6]報(bào)告了22到28個(gè)月的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，HFOV組與CMV組之間無(wú)差異。Sun等[12]評(píng)估了HFOV組145名嬰兒(84%的幸存者)和CMV組143名嬰兒(86%的幸存者)在校正年齡18個(gè)月時(shí)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，HFOV組腦癱發(fā)生率明顯低于CMV組(3% vs.10%，P=0.03)，且與CMV組相比，HFOV組心理發(fā)育更好(20% vs.31%，P=0.03)，兩組視力損害和嚴(yán)重聽(tīng)力損害的發(fā)生率相當(dāng)。Greenough等[15]發(fā)現(xiàn)HFOV組和CMV組患兒在11～14歲時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育并無(wú)顯著性差異，而且HFOV組兒童在藝術(shù)、設(shè)計(jì)、信息技術(shù)方面有更好地表現(xiàn)。

目前而言，HFOV對(duì)VLBWI和ELBWI是一種有效且安全的通氣方式，但遠(yuǎn)期是否有增加哮喘發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。HFV時(shí)采用高容量策略與CMV時(shí)采用高通氣頻率及小潮氣量均為理想的通氣模式，臨床應(yīng)避免過(guò)度通氣，及時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置比選擇通氣方式更為重要。