蔡志勇,劉進(jìn)娣,卞洪亮,蔡金蘭,朱相干,賈麗婭

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城市婦幼保健院 1.新生兒科；2.婦產(chǎn)科，江蘇 鹽城 224000)

2017年“糖皮質(zhì)激素產(chǎn)前應(yīng)用”指南建議孕周為24+0～33+6周有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦在產(chǎn)前7天內(nèi)給予1個(gè)療程的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素(antenatal corticosteroid，ACS)治療[1]。產(chǎn)前應(yīng)用ACS可降低早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發(fā)生率和死亡率，減少機(jī)械通氣時(shí)間[1-3]。有研究表明，ACS在給藥后2～7天達(dá)到最佳效果[1，4]。盡管ACS對單胎早產(chǎn)兒的有益作用已被廣泛證實(shí)，但在某些特殊情況下，如母親為絨毛膜羊膜炎，ACS對新生兒結(jié)局的益處仍存在爭議。Been等[5]報(bào)道了包含7項(xiàng)研究的Meta分析，結(jié)果表明ACS可降低合并組織學(xué)絨毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis，HCA)孕母子代新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率。但是，這些研究中絨毛膜羊膜炎或子宮內(nèi)感染均為臨床診斷，未經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)。日本的一項(xiàng)研究表明，與未合并HCA的孕母相比，合并HCA的孕母應(yīng)用ACS對子代新生兒結(jié)局的益處更高[6]。但該研究未考慮ACS應(yīng)用時(shí)間和劑量上的差異。

本研究探討適于胎齡(appropriate for gestational age，AGA)的單胎早產(chǎn)兒孕母合并HCA時(shí)，應(yīng)用ACS與新生兒結(jié)局之間的相關(guān)性；同時(shí)還比較了應(yīng)用ACS的最佳療程、次優(yōu)療程與不應(yīng)用ACS各組新生兒結(jié)局。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2014年1月至2018年12月在揚(yáng)州大學(xué)附屬鹽城市婦幼保健院分娩的孕母及其早產(chǎn)兒的臨床資料共268例，采用回顧性病例對照分析法，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①單胎；②早產(chǎn)胎齡為24+0～33+6周；③AGA，即出生體重位于同胎齡兒平均體重第10至90百分位之間；④孕母胎盤已行病理檢查；⑤早產(chǎn)兒入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒過大或過小，即出生體重低于同胎齡兒平均體重第10百分位或大于同胎齡兒平均體重第90百分位；②多胎；③嚴(yán)重先天性畸形，包括先天性心臟病、膈疝等；④孕母未完成1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程或多次應(yīng)用ACS；⑤臨床資料缺失。

1.2研究方法

1.2.1分組

孕母分娩后胎盤、胎膜均及時(shí)送病理檢查。標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定后，石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色。按照胎盤、胎膜白細(xì)胞浸潤數(shù)量≥5個(gè)/高倍鏡視野(high power field of view，HP)診斷HCA[8]，將孕母合并HCA者分為HCA+組，無HCA者分為HCA-組。

將應(yīng)用ACS者定為ACS組。根據(jù)ACS的應(yīng)用情況，又分為最佳ACS組(optimal ACS，OACS組，產(chǎn)前≥24小時(shí)、<7天應(yīng)用，且完成1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程，即地塞米松5mg/kg，肌內(nèi)注射，12小時(shí)1次，共4次)、次優(yōu)ACS組(suboptimal ACS，SACS組，產(chǎn)前<24小時(shí)、≥7天應(yīng)用)[1]、未應(yīng)用ACS者為未用ACS組(no ACS，NACS組)。

1.2.2觀察指標(biāo)

①孕母指標(biāo)：合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、胎膜早破、羊水過少、不可避免早產(chǎn)、胎兒窘迫及剖宮產(chǎn)的比例。②早產(chǎn)兒指標(biāo)：RDS，肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)的應(yīng)用，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)的治療率，敗血癥、NEC(≥2b)、IVH(≥3級)、低血壓(生后7天內(nèi))、腦室周圍白質(zhì)軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及重度BPD、視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的住院時(shí)間及死亡率；出生時(shí)胎齡、出生體重、男嬰比例、血?dú)馑釅A度(pH)及生后1min、5min Apgar評分。以上疾病的診斷均參考《實(shí)用新生兒學(xué)》(第5版)[9]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1各組孕母的一般情況

在納入的268例孕母及其早產(chǎn)兒中，孕母合并HCA(HCA+組)117例(43.7%)，233例(86.9%)產(chǎn)前接受了ACS治療；在HCA+組和HCA-組的孕母中，應(yīng)用ACS組與未用ACS組的比例，以及OACS組、SACS組、NACS組的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2孕母合并HCA產(chǎn)前用ACS與子代AGA早產(chǎn)兒一般情況及新生兒結(jié)局

ACS組包含OACS組和SACS組，與未應(yīng)用ACS的NACS組的孕母因素和子代早產(chǎn)兒因素一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。單因素分析顯示，ACS組早產(chǎn)兒中重度BPD及生后7天內(nèi)低血壓發(fā)生率均低于NACS組(均P<0.05)，見表3。多因素分析中，經(jīng)校正胎齡、性別及剖宮產(chǎn)等混雜因素后，亦可發(fā)現(xiàn)ACS組早產(chǎn)兒中重度BPD及生后7天內(nèi)低血壓發(fā)生率均低于NACS組，但其子代早產(chǎn)兒PDA治療率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見表4。

OACS、SACS和NACS三組的孕母剖宮產(chǎn)比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見表2。經(jīng)校正胎齡、性別及剖宮產(chǎn)等混雜因素后，多因素分析顯示OACS組的重度BPD及生后7天內(nèi)低血壓的發(fā)生率均低于NACS組(均P<0.05)，見表3。但OACS組的PDA治療率及敗血癥的發(fā)生率均較NACS組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，SACS組的生后7天內(nèi)低血壓發(fā)生率低于NACS組(P<0.001)，但ACS組及SACS組敗血癥的發(fā)生率與NACS組比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表4。

表1 孕母應(yīng)用ACS比例的比較結(jié)果[n(%)]

表2 孕母合并HCA產(chǎn)前用ACS的子代AGA早產(chǎn)兒一般情況比較結(jié)果

表3 孕母合并HCA產(chǎn)前用ACS的新生兒結(jié)局比較結(jié)果

表4 孕母合并HCA的ACS各組與NACS組新生兒結(jié)局Logistic多因素回歸分析

2.3孕母未合并HCA應(yīng)用ACS與子代AGA早產(chǎn)兒一般情況及新生兒結(jié)局

ACS組包含OACS組和SACS組，與NACS組的孕母因素和子代早產(chǎn)兒因素一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表5。單因素分析顯示，ACS組的PDA治療率低于NACS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表6。多因素分析中，經(jīng)校正胎齡、性別及剖宮產(chǎn)等混雜因素后，亦可得出ACS組的PDA治療率低于NACS組，見表7。

表5 孕母未合并HCA產(chǎn)前用ACS的子代AGA早產(chǎn)兒一般情況比較結(jié)果

表6 孕母未合并HCA產(chǎn)前用ACS的新生兒結(jié)局比較結(jié)果

表7 孕母未合并HCA的ACS各組與NACS組新生兒結(jié)局Logistic多因素回歸分析

續(xù)表7

3討論

3.1應(yīng)用ACS可降低孕母合并HCA子代早產(chǎn)兒早期肺動(dòng)脈高壓和重度BPD的風(fēng)險(xiǎn)

產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎兒成熟，其應(yīng)用劑量及時(shí)間早已引起產(chǎn)科、兒科醫(yī)務(wù)人員的重視[10-11]。目前，在早產(chǎn)兒臨產(chǎn)前1周內(nèi)給予ACS已是一種常規(guī)做法；但ACS對孕母合并HCA的新生兒結(jié)局的影響仍存在爭議。廣東省26家三級甲等醫(yī)院新生兒科超低出生體重兒(extremely low birth weight infant，ELBWI)ACS應(yīng)用率為53.0%，但新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、BPD及需治療的PDA等并發(fā)癥的發(fā)生率卻呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，考慮與研究對象為ELBWI，同時(shí)與其存活率逐年升高(BPD的診斷發(fā)生在生后28天之后)及出生胎齡和體重逐年降低有關(guān)[12]。國外有研究發(fā)現(xiàn)，孕母合并HCA與子代嚴(yán)重不良新生兒結(jié)局和遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙有關(guān)[13-14]。因此，在關(guān)于ACS對新生兒結(jié)局影響的研究中，不能排除孕母HCA的影響。Lee等[15]認(rèn)為孕母HCA與子代早產(chǎn)兒IVH和早期膿毒癥發(fā)生有關(guān)，ACS的應(yīng)用可降低孕母合并HCA子代早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率和機(jī)械通氣時(shí)間；但該研究中包含了所有的早產(chǎn)兒，未考慮諸如小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)和多胎妊娠等混雜因素。本文研究表明，當(dāng)孕母合并HCA時(shí)，ACS的應(yīng)用，特別是在最佳療程中應(yīng)用時(shí)，子代單胎AGA新生兒不良結(jié)局發(fā)生率降低，包括重度BPD和低血壓的發(fā)生率。有研究表明，ACS的應(yīng)用可以降低早產(chǎn)兒生后最初幾天的血壓支持干預(yù)，特別是對極早產(chǎn)嬰兒[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，ACS對早產(chǎn)兒生后7天內(nèi)低血壓的有益作用，減少了血壓支持干預(yù)，可降低生后早期肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。Berenz等[18]認(rèn)為早期肺動(dòng)脈高壓與極低出生體重兒死亡率增加和晚期BPD的發(fā)生有關(guān)。余彥亮等[19]也發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓是影響B(tài)PD預(yù)后的最為重要的因素。因此，ACS的應(yīng)用可以降低孕母合并HCA子代早產(chǎn)兒早期肺動(dòng)脈高壓和重度BPD的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2孕母合并HCA時(shí)ACS的應(yīng)用與子代早產(chǎn)兒PDA治療的相關(guān)性

關(guān)于孕母合并HCA是否增加子代早產(chǎn)兒發(fā)生如PDA等血流動(dòng)力學(xué)顯著性改變?nèi)源嬖跔幾h[20-21]。本研究中，與未應(yīng)用ACS組相比，最佳療程應(yīng)用ACS組其子代早產(chǎn)兒PDA治療率升高；而未合并HCA時(shí)，ACS的應(yīng)用可降低子代早產(chǎn)兒PDA的治療率。Verma等[22]認(rèn)為，ACS可通過影響前列腺素E2與導(dǎo)管組織的相互作用(降低其對前列腺素E2的敏感性)降低PDA的發(fā)生率。Koc等[23]研究表明，宮內(nèi)炎癥(如HCA)增加了環(huán)氧化酶1的活性，合并HCA組ACS的應(yīng)用使子代PDA增加，可能是HCA對PDA的影響大于ACS對PDA的影響，又或者ACS和HCA對PDA可能存在另一種相互作用。因此還需要更大型的隊(duì)列進(jìn)一步的研究以闡明HCA、ACS和PDA之間的關(guān)系。

3.3 ACS的應(yīng)用增加了子代早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率

對于疑似宮內(nèi)感染的孕婦，如絨毛膜羊膜炎和真菌感染，ACS的應(yīng)用仍存在許多爭論。眾所周知，HCA能刺激腎上腺，導(dǎo)致皮質(zhì)醇增加，從而加速肺成熟[24]；ACS也會(huì)增加皮質(zhì)醇。因此擔(dān)心過高的皮質(zhì)醇會(huì)對新生兒結(jié)局產(chǎn)生有害影響。與以往的其他研究[6,25]不同，本研究發(fā)現(xiàn)孕母合并HCA的早產(chǎn)兒應(yīng)用最佳療程的ACS與早產(chǎn)兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?？紤]雖然ACS具有抗炎作用，可以減輕HCA孕母的宮內(nèi)炎癥，但ACS也具有免疫抑制作用。因此，在孕母和子代早產(chǎn)兒中都有較高的敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。

3.4本研究的優(yōu)勢與局限

本研究的主要優(yōu)勢：第一，對所有早產(chǎn)兒的胎盤進(jìn)行了常規(guī)病理組織學(xué)檢查，因此與以往關(guān)于母體宮內(nèi)炎癥/感染的其他報(bào)道相比，HCA的定義是明確和證實(shí)的。第二，本研究只包括AGA單胎早產(chǎn)兒，因?yàn)樵趯m內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)或SGA和多胎妊娠分娩的新生兒中，ACS的有益作用仍然存在爭議[1]。以色列的一項(xiàng)研究表明，ACS的應(yīng)用降低了SGA嬰兒的死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率，但其效果不如AGA嬰兒[26]。第三，根據(jù)先前的報(bào)道將ACS的應(yīng)用分為最優(yōu)和次優(yōu)療程，即ACS在初始劑量應(yīng)用后2～7天達(dá)最大益處[1]。當(dāng)根據(jù)ACS的應(yīng)用時(shí)間來評估其效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，對早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥的有益作用在最優(yōu)ACS組更為明顯，但同時(shí)最佳ACS組子代早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率也增加了，因此，對孕母合并HCA且應(yīng)用ACS的早產(chǎn)兒進(jìn)行敗血癥相關(guān)監(jiān)測是必要的。

當(dāng)然，本研究也有一定的局限性：首先，這是一個(gè)僅有少量研究對象的回顧性分析；其次，本研究中未分析每組早產(chǎn)兒諸如神經(jīng)發(fā)育等遠(yuǎn)期預(yù)后。HCA對子代腦發(fā)育的影響及ACS和HCA對神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期發(fā)育結(jié)果的聯(lián)合作用是利大于弊，還是弊大于利，仍存在廣泛爭論[27-28]。所以，為了闡明ACS對神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期效應(yīng)，還應(yīng)采用各種工具評估神經(jīng)系統(tǒng)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。

綜上所述，當(dāng)孕母合并HCA時(shí)，ACS的應(yīng)用可降低單胎AGA早產(chǎn)兒重度BPD的發(fā)生率，但同時(shí)也可增加子代早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率。