王冬偉 張博 張磊 張鵬 韓乃水

（山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)中心，國家藥品監(jiān)督管理局藥品包裝材料質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

無菌醫(yī)療器械包裝是醫(yī)療器械組成的一部分，它具有保護(hù)產(chǎn)品免受外界環(huán)境的污染，允許并經(jīng)受住滅菌過程，使用前維持器械的無菌和完整性等功能，是無菌醫(yī)療器械包裝安全、有效性的基本保證[1-2]。

常用的無菌醫(yī)療器械包裝材料有：透氣性材料（如紙、特衛(wèi)強(qiáng)?）以及不透氣性材料（如塑料薄膜等）。包裝材料經(jīng)過合適的成型、密封過程組成了無菌醫(yī)療器械包裝（無菌屏障系統(tǒng)），用以確保盛裝的醫(yī)療器械的無菌性。

無菌醫(yī)療器械包裝形式多樣，常用的包裝形式有：滅菌管袋、頂頭袋和窗口袋、硬吸塑盒，軟吸塑盒（FFS 包裝）等[3]。如何評價無菌醫(yī)療器械包裝是否滿足預(yù)期的功能是關(guān)乎醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的重大內(nèi)容，自2009年起，我國相繼轉(zhuǎn)化國外的無菌醫(yī)療器械包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國內(nèi)的實(shí)際情況，陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過近10年的發(fā)展，我國現(xiàn)已基本建立了涵蓋無菌醫(yī)療器械包裝材料、包裝設(shè)計(jì)、包裝性能測試方法、包裝過程確認(rèn)以及通用要求的標(biāo)準(zhǔn)體系，基本能夠滿足日常生產(chǎn)和監(jiān)管的需要[4]，本文將以上述過程為軸線，介紹國內(nèi)關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過程、標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及使用要求。

通過標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的總結(jié)，提煉了評價無菌醫(yī)療器械包裝材料和包裝系統(tǒng)的具體要求，最后簡要介紹了評價要求中非常重要的包裝貨架有效期和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證試驗(yàn)方法，并給出了無菌醫(yī)療器械包裝貨架有效期試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)的具體試驗(yàn)方案，供讀者參考。

1. 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)：早在1997年，歐洲標(biāo)準(zhǔn)委員會CEN/TC102先后發(fā)布了EN868-1至EN868-10等一系列標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法[5]，我國自2009年開始陸續(xù)將EN 868系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為最終滅菌醫(yī)療包裝原材料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T0698.1～ YY/T0698.10。

涵蓋了吸塑包裝共擠塑料膜、滅菌包裹材料、紙袋、組合袋、卷材、涂膠紙、非織造布材料等的要求和試驗(yàn)方法。只有符合標(biāo)準(zhǔn)中要求的原材料才能進(jìn)一步的被設(shè)計(jì)成無菌醫(yī)療器械包裝。

關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)：國外ASTM F 2097-2016是針對醫(yī)療產(chǎn)品軟性初包裝的設(shè)計(jì)評價的指南性標(biāo)準(zhǔn)。我國已將其轉(zhuǎn)化為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/ T1759-2020。標(biāo)準(zhǔn)中指出“軟性初包裝”指具有至少一個可向后彎曲或部件的軟性組件的直接與醫(yī)療器械接觸的無菌或非無菌的包裝。

從上述定義可以看出，無菌醫(yī)療器械包裝經(jīng)常使用的特衛(wèi)強(qiáng)與托盤組合的包裝也屬于該標(biāo)準(zhǔn)范圍。該標(biāo)準(zhǔn)中描述了評價醫(yī)用軟包裝和包裝材料的8個方面，分別是安全性要求、屏障要求、耐久性要求、完整性和密封要求、可視性和外觀要求、加工要求、印刷要求以及包裝性能。

針對各類別，標(biāo)準(zhǔn)給出了各項(xiàng)目下適用于醫(yī)療器械軟性初包裝的試驗(yàn)方法。如安全性要求主要包括毒性、化學(xué)性能和微粒等因素的影響?；瘜W(xué)性能包括殘留溶劑/殘留物、重金屬等。

標(biāo)準(zhǔn)在附錄B中給出了相應(yīng)方法的概述和應(yīng)用范圍。在附錄A中給出的可供參考的ASTM標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到68個，ISTA（國際安全運(yùn)輸協(xié)會）標(biāo)準(zhǔn)4個、TAPPI（美國紙漿與造紙工業(yè)技術(shù)協(xié)會）標(biāo)準(zhǔn)6個、EN和ISO標(biāo)準(zhǔn)6個、軍用規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)1個。

關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝的標(biāo)準(zhǔn)：ASTM F 02 Flexible Barrier Packaging是美國材料試驗(yàn)協(xié)會負(fù)責(zé)醫(yī)療器械滅菌包裝方面的技術(shù)委員會[6]，目前該技委會涉及到無菌醫(yī)療器械包裝的滲透、化學(xué)性能、物理性能、完整性、設(shè)計(jì)與開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)56個。

我國2009年開始陸續(xù)將關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝評價方法的ASTM F系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為YY/T0681.1至YY/T0681.18系列標(biāo)準(zhǔn)。YY/T0681.1給出了無菌醫(yī)療器械包裝加速老化試驗(yàn)實(shí)施的具體方案，最新版的標(biāo)準(zhǔn)（YY/T0681.1-2018）中引入了相對濕度的概念，使加速老化試驗(yàn)更具真實(shí)性，與包裝的實(shí)際老化濕度情況更符合。

YY/T0681.2，YY/T0681.3，YY/T0681.9是關(guān)于包裝強(qiáng)度測試的試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)。YY/T0681.4，YY/T0681.5，YY/T0681.18是關(guān)于包裝完整性測試的方法標(biāo)準(zhǔn)，YY/T0681.10，YY/T0681.14，YY/T0681.17是關(guān)于包裝材料和包裝系統(tǒng)微生物屏障測試的標(biāo)準(zhǔn)，其中，YY/T0681.15運(yùn)輸容器和系統(tǒng)性能試驗(yàn)，YY/T0681.18用真空衰減法無損檢驗(yàn)包裝泄漏，這些標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化都為評價無菌醫(yī)療器械包裝提供了新的方法，對國內(nèi)無菌醫(yī)療器械包裝質(zhì)量的提高起到促進(jìn)作用。

關(guān)于包裝過程確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：ISO 11607-2-2006[7]是成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求，我國與之對應(yīng)的是GB/T 19633.2-2015，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了最終滅菌醫(yī)療器械的包裝過程的開發(fā)與確認(rèn)要求，包裝過程的確認(rèn)包括安裝鑒定、運(yùn)行鑒定和性能鑒定。

關(guān)于最終滅菌醫(yī)療器械包裝通用要求：ISO 11607-1[8]是材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求，隨著醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新和完善，2019年ISO發(fā)布了ISO 11607系列標(biāo)準(zhǔn)的最新版本，相比于舊版本主要內(nèi)容變化是增加了在使用前檢查無菌屏障系統(tǒng)的要求，更新了標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法的內(nèi)容，增加了盡量減少環(huán)境對無菌醫(yī)療器械包裝在整個生命周期內(nèi)的影響和如何區(qū)分無菌屏障系統(tǒng)和保護(hù)性包裝的內(nèi)容。我國現(xiàn)行的是GB/T 19633.1-2015。

表1從適用范圍、具體對象、轉(zhuǎn)化的國外標(biāo)準(zhǔn)以及標(biāo)準(zhǔn)要求幾個方面對我國關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行了總結(jié)。

表1 我國關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝的標(biāo)準(zhǔn)體系

表2 無菌醫(yī)療器械包裝評價要求范例

2. 評價要求

無菌醫(yī)療器械包裝材料和包裝形式種類很多，對包裝材料和包裝系統(tǒng)評價的目的是為了評價包裝是否滿足保護(hù)器械產(chǎn)品，保證器械產(chǎn)品無菌取用的能力。參考無菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)中的要求，無菌醫(yī)療器械包裝不僅要滿足與保護(hù)產(chǎn)品有關(guān)的自身材料特性，還要保護(hù)產(chǎn)品不受包裝的污染和有害物的影響，促進(jìn)或限制水分、氣體、光線或其組合以維持器械產(chǎn)品的無菌水平，包裝要防止內(nèi)裝物意外掉出或外部物質(zhì)進(jìn)入，還要能夠經(jīng)受運(yùn)輸過程等，總結(jié)來說，對無菌醫(yī)療器械包裝的評價要求主要包括：安全性要求、屏障要求、耐久性要求、包裝完整性和包裝強(qiáng)度要求、外觀和可視性要求、加工要求、印刷要求和包裝運(yùn)輸性能。表4中給出了無菌醫(yī)療器械包裝的評價要求的具體內(nèi)容及試驗(yàn)項(xiàng)目示例。

在對無菌醫(yī)療器械包裝進(jìn)行評價時，包裝貨架有效期驗(yàn)證是關(guān)乎無菌醫(yī)療器械包裝質(zhì)量的重大內(nèi)容[9]，無菌醫(yī)療器械包裝需要在醫(yī)療器械的有效期內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定，醫(yī)療器械才能發(fā)揮預(yù)期功能。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布的無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）[10]，是目前國內(nèi)可參考包裝貨架有效期驗(yàn)證的法規(guī)性文件。無菌醫(yī)療器械包裝的運(yùn)輸和老化過程一般是同時進(jìn)行的，包裝在儲存的過程中可能伴隨著運(yùn)輸，包裝在運(yùn)輸?shù)倪^程中也伴隨著老化，在運(yùn)輸期間可能發(fā)生包裝破損、密封處開口等現(xiàn)象，也可能導(dǎo)致器械本身的損壞。因此實(shí)驗(yàn)室包裝的運(yùn)輸試驗(yàn)和老化試驗(yàn)同時進(jìn)行，也可先進(jìn)行老化試驗(yàn)在進(jìn)行模擬運(yùn)輸試驗(yàn)。

3. 包裝貨架有效期和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證試驗(yàn)方案

實(shí)驗(yàn)室通常采用加速老化試驗(yàn)來驗(yàn)證包裝的貨架有效期[11]。實(shí)驗(yàn)室加速穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要結(jié)合不同醫(yī)療器械包裝的特點(diǎn)和使用情況，合理的設(shè)計(jì)，老化試驗(yàn)至少選擇三個時間點(diǎn)（不包括0點(diǎn)），選擇合適的老化溫度和濕度。模擬運(yùn)輸試驗(yàn)包括人工搬運(yùn)試驗(yàn)、運(yùn)載堆碼試驗(yàn)、振動試驗(yàn)、低氣壓試驗(yàn)、集中沖擊試驗(yàn)等。老化后和運(yùn)輸后的醫(yī)療器械包裝可以通過進(jìn)一步測試包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等評價項(xiàng)目，通過與老化前和運(yùn)輸前的包裝穩(wěn)定性驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)對比，來評價選擇的包裝是否滿足無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的防護(hù)要求和運(yùn)輸要求。

典型的無菌醫(yī)療器械包裝貨架有效期試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)方案見圖1。

圖1 無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證試驗(yàn)方案