馮蘭青，鄧美香，李小景，莫曉嫦，湯耀光，鐘遠(yuǎn)萍，王建

(1.東莞東華醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，東莞 523110；2.東莞東華醫(yī)院內(nèi)分泌科，東莞 523110；3.東莞市繼續(xù)教育中心，東莞 523000；4.東莞市臺(tái)心醫(yī)院藥劑科，東莞 523000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，是女性中發(fā)病率最高的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，發(fā)病率約為5%～15%[1]，以雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，常伴有肥胖和高胰島素血癥/胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[2]。PCOS生殖功能障礙以卵泡發(fā)育障礙、排卵異常最為典型，糖代謝異常主要表現(xiàn)為胰島素抵抗和高胰島素血癥。一系列的內(nèi)分泌紊亂，會(huì)對(duì)PCOS患者的近期和遠(yuǎn)期健康產(chǎn)生負(fù)面影響。大量文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)指出PCOS患者的生殖功能障礙與抗苗勒管激素(AMH)水平密切相關(guān)[3-5]。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH水平與IR呈正相關(guān)[6-7]，但也有研究認(rèn)為PCOS患者中血清AMH水平與IR無(wú)關(guān)[8-10]。由此可見(jiàn)，PCOS患者IR與血清AMH水平的相互關(guān)系尚不確定，值得我們進(jìn)一步探討。本研究旨在分析胰島素抵抗及非胰島素抵抗PCOS患者間血清AMH水平的差異，探討PCOS患者血清AMH水平與胰島素抵抗的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2017年1月至2020年2月期間在東莞東華醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診的PCOS患者。

PCOS診斷依據(jù) 2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：(1) 稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；(3)卵巢多囊樣改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 ml；3項(xiàng)中符合 2項(xiàng)并排除其他高雄激素的病因。

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：確診PCOS患者，年齡25～35歲，就診前3個(gè)月未接受過(guò)任何治療且臨床資料完整；排除其他引發(fā)高雄激素的疾病及非PCOS因素導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病如先天性腎上腺增生、皮質(zhì)醇增多癥、分泌雄激素的腫瘤、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、高血壓病史等。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的POCS患者62例。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.1定義為胰島素抵抗[11]，將PCOS患者分為胰島素抵抗組(PCOS-IR組，n=34)和非胰島素抵抗組(PCOS-NIR組，n=28)。選取同時(shí)期于同院行健康體檢的年齡匹配的正常女性30例作為對(duì)照組。

所有研究對(duì)象均征得知情同意。

二、研究方法

1.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：所有研究對(duì)象在月經(jīng)周期第2～3天空腹?fàn)顟B(tài)下，經(jīng)肘靜脈無(wú)菌采集靜脈血5 ml，靜置2～3 h，3 000 r/min離心10 min，取上清。采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Cobas E602，羅氏，美國(guó))進(jìn)行卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、空腹胰島素(FIN)和抗苗勒管激素(AMH)的水平測(cè)定；采用羅氏全自動(dòng)生化分析儀(羅氏，美國(guó))測(cè)定空腹血糖(GLU)。組內(nèi)和組間變異度分別小于5%和10%。

HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2.觀(guān)察/分析指標(biāo)：患者一般資料；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)；血清AMH水平與生殖激素水平、胰島素抵抗的相關(guān)性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、研究對(duì)象一般資料及臨床檢測(cè)指標(biāo)比較

3組研究對(duì)象間年齡以及BMI無(wú)顯著性差異(P>0.05)。PCOS組(PCOS-IR組和PCOS-NIR組)血清AMH水平、基礎(chǔ)LH水平及T水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且PCOS-IR組基礎(chǔ)T水平顯著高于PCOS-NIR組(P<0.05)；PCOS-IR組FIN、GLU水平及HOMA-IR顯著高于PCOS-NIR組(P<0.05)；3組間FSH、P、PRL、SHBG和DHEA水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 各組研究對(duì)象一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較[(-±s)，M(P25，P75)]

二、血清AMH水平與其他各臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析

相關(guān)性分析顯示，PCOS患者血清AMH水平與LH、T水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與FSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、BMI、E2、P、PRL、FIN、GLU、SHBG、DHEA及HOMA-IR無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)(表2)。

討 論

PCOS屬于內(nèi)分泌代謝紊亂，特征是雄激素過(guò)多、排卵功能障礙、肥胖和高胰島素血癥，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。AMH是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族的一種二聚糖蛋白，在成年女性中主要由竇前卵泡和直徑≤4 mm的小竇卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，在始基卵泡、閉鎖卵泡及卵泡膜細(xì)胞中不表達(dá)。已有研究證實(shí)，血清AMH水平與原始卵泡池大小及超聲下可見(jiàn)的竇卵泡數(shù)目呈正相關(guān)[12-13]。PCOS患者的特點(diǎn)之一是血清AMH水平升高，有研究表明血清AMH水平與PCOS發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，并且證實(shí)其水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[14-15]。此外，一些研究表明血清AMH水平對(duì)PCOS有很高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，并建議將其作為該疾病的診斷試驗(yàn)[16]。

本研究結(jié)果表明，PCOS患者的血清AMH水平顯著高于對(duì)照組，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致。此外，在PCOS患者中，AMH水平與LH水平及睪酮水平呈正相關(guān)。Raperport等[17]研究認(rèn)為PCOS的高AMH水平會(huì)增加LH的釋放，抑制FSH對(duì)芳香化酶的作用，增加成人PCOS患者的雄激素水平，這解釋了本研究PCOS患者AMH水平與LH和睪酮呈正相關(guān)的可能機(jī)制。

PCOS患者通常存在糖代謝異常，眾多研究表明約35%～80%PCOS患者并發(fā)IR[18]。IR與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，高水平的胰島素會(huì)導(dǎo)致顆粒細(xì)胞的過(guò)早分化和濾泡發(fā)育阻滯，而胰島素增敏劑對(duì)改善IR和降低周?chē)葝u素水平有積極作用[19]。胰島素在卵泡膜細(xì)胞中起作用，增強(qiáng)LH對(duì)類(lèi)固醇生成的影響。胰島素對(duì)顆粒細(xì)胞中的類(lèi)固醇生成也有刺激作用，可以增高雄激素水平[20-21]。此外，過(guò)高的胰島素可通過(guò)直接增強(qiáng)17α-羥化酶作用，增加雄激素合成，高胰島素血癥與高雄激素血癥有關(guān)。本研究結(jié)果表明，胰島素抵抗組PCOS患者的空腹胰島素水平及睪酮水平顯著高于非胰島素抵抗組，表明在PCOS患者中，存在胰島素抵抗的患者雄激素水平較非胰島素抵抗患者升高。

關(guān)于血清AMH水平與胰島素抵抗的關(guān)系，目前的研究報(bào)道結(jié)果不一。La Marca等[22]發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者中，血清AMH水平與胰島素抵抗存在顯著的正相關(guān)。而Tian等[23]的研究結(jié)果顯示，所有PCOS患者的表型中血清AMH水平與胰島素抵抗均無(wú)相關(guān)性。Caglar等[24]的研究結(jié)果顯示，有胰島素抵抗的PCOS組與無(wú)胰島素抵抗的PCOS組之間的血清AMH水平不存在顯著差異。本研究結(jié)果顯示，胰島素抵抗組與非胰島素抵抗組的血清AMH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在PCOS患者中，血清AMH水平與HOMA-IR無(wú)相關(guān)性，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[23-24]，提示PCOS患者血清AMH水平與胰島素抵抗不相關(guān)。然而，HOMA-IR的截?cái)嘀翟诖蠖鄶?shù)研究中有所不同，F(xiàn)onseca等[20]將胰島素抵抗定義為HOMA-IR>3，發(fā)現(xiàn)與無(wú)胰島素抵抗的PCOS患者相比，胰島素抵抗的PCOS患者血清AMH水平更高；而Caglar等[24]在正常體重PCOS人群中使用HOMA-IR截?cái)嘀禐?.1，未發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗組與非胰島素抵抗組血清AMH水平有顯著差異。本研究亦將HOMA-IR>2.1定義為胰島素抵抗，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗組與非胰島素抵抗組血清AMH水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。因此，不同研究間采用不同HOMA-IR截?cái)嘀悼赡苡绊懥搜芯拷Y(jié)論，這需要更多的排除了HOMA-IR截?cái)嘀档漠愘|(zhì)性和胰島素抵抗參數(shù)的多樣性的同質(zhì)性研究來(lái)證實(shí)。此外，由于PCOS患者的血清AMH水平及胰島素抵抗與肥胖、雄激素水平及胰島素受體多方面因素相關(guān)，并非受單一因素影響，因而要判斷兩者的關(guān)系，需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，PCOS患者血清AMH水平高于正常女性，其原因與雄激素密切相關(guān)，血清AMH水平升高可作為PCOS診斷的參考指標(biāo)；有胰島素抵抗的PCOS患者與無(wú)胰島素抵抗的PCOS患者間血清AMH水平并無(wú)顯著差異，PCOS患者血清AMH水平與胰島素抵抗無(wú)相關(guān)性。