劉震 徐小紅

房顫(atrial fibrillation，AF)是老年人中最常見的一類心律失常。2014年美國心臟協(xié)會指南中指出[1]，美國成人中有270萬～360萬AF病人。國內(nèi)一項(xiàng)對我國AF患病率現(xiàn)狀的流行病學(xué)調(diào)查[2]研究顯示，近10年來中國AF患病率增加了近20倍。另外，世界范圍內(nèi)癡呆癥的患病人數(shù)約為4000萬，隨著人口老齡化這一數(shù)字還會增加。從表面上看，兩者似乎并無太大關(guān)聯(lián)，但事實(shí)上2種疾病之間有許多共同的危險因素，如年齡、高血壓、心功能不全等[3-4]。既往業(yè)內(nèi)多認(rèn)為AF對癡呆的影響是通過增加卒中的發(fā)病風(fēng)險進(jìn)而增加癡呆發(fā)生率的。但是越來越多的證據(jù)表明，對于無腦卒中的AF病人，其遠(yuǎn)期癡呆發(fā)病率仍然較高[5-6]。目前關(guān)于無卒中AF病人癡呆發(fā)病風(fēng)險的研究較少，且癡呆發(fā)病的病理生理機(jī)制尚不清晰，為了深入研究AF是否能夠獨(dú)立導(dǎo)致癡呆的發(fā)生，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年7月至2017年2月我院收治的113例無卒中AF病人，其中男71例，女42例，年齡60～89歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《心房顫動診斷與藥物治療中國專家共識》[7]中關(guān)于AF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入組時無腦卒中病史；(3)能夠堅持隨訪；(4)病人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)瓣膜性心臟病病人；(2)入組前有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血的病人；(3)入組前患有癡呆、PD、AD等認(rèn)知障礙疾病者；(4)嚴(yán)重貧血、肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、意識不清或有精神疾病史者；(5)失聰、失語、失明等無法進(jìn)行有效交流者；(6)有腦發(fā)育障礙、精神發(fā)育遲滯、藥物濫用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病史等病人。本研究為前瞻性研究，已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 AF治療方法：AF的治療嚴(yán)格按照《老年人心房顫動診治中國專家建議(2011)》[8]和《心房顫動抗凝治療中國專家共識》[9]進(jìn)行，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)控制在2.0～3.0之間。

1.2.2 癡呆的診斷及隨訪：癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[10]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確認(rèn)，由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師以上職稱的醫(yī)生進(jìn)行評估確定病人是否為癡呆。隨訪截止時間為2019年8月。隨訪方式為門診、上門隨訪。

1.3 資料收集 收集所有病人的性別、年齡、文化程度、BMI、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病(高血壓、高脂血癥、DM、CHD、腎功能不全、COPD)、心力衰竭(本研究僅納入入組時NYHA Ⅰ～Ⅱ級的病人)等一般資料；另收集AF類型、抗凝治療情況、抗PLT用藥情況、控制心率用藥情況等。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況及臨床資料比較 113例病人的中位隨訪時間為41(25～61)個月，6例病人因戶口遷移、異地就診及電話更換等原因失訪，最終107例AF病人中發(fā)生癡呆者34例，發(fā)生率為31.77%。依據(jù)是否發(fā)生癡呆分為癡呆組和對照組。癡呆組持續(xù)/永久性AF比例、年齡、高血壓、心力衰竭比例高于對照組，應(yīng)用新型口服抗凝藥比例低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1,2。

2.2 影響癡呆的多因素分析 將表1,2中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量,以是否發(fā)生癡呆作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示，持續(xù)/永久性AF(OR=33.534)、年齡(OR=1.127)、高血壓(OR=10.605)是癡呆發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，應(yīng)用新型口服抗凝藥(OR=0.265)是癡呆發(fā)生的保護(hù)性因素(P<0.05)，見表3。

表1 2組病人臨床一般資料比較(n，%)

表2 2組AF類型及用藥情況(n，%)

表3 影響癡呆的多因素Logistic回歸分析

3 討論

關(guān)于AF能增加腦卒中、心力衰竭和死亡的風(fēng)險，業(yè)內(nèi)早已公認(rèn)，而腦卒中能夠增加癡呆的風(fēng)險也逐漸被人們所認(rèn)知。AF和認(rèn)知功能障礙之間存在許多共同的危險因素，如高血壓、年齡、心功能不全等[11]。但是最近有研究發(fā)現(xiàn)，AF也可能獨(dú)立影響認(rèn)知功能障礙乃至癡呆的發(fā)生[12]。關(guān)于AF與癡呆之間是否存在直接的關(guān)聯(lián)，尚需要進(jìn)一步的論證，特別是對于無卒中的病人，單純的AF是否能夠增加癡呆發(fā)生的風(fēng)險逐漸成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。

本研究前瞻性隨訪了我院收治的107例無卒中史的AF病人，其癡呆發(fā)生率高達(dá)31.77%。進(jìn)一步分析發(fā)生癡呆和未發(fā)生癡呆病人的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生癡呆的病人年齡普遍較高，且高血壓、心力衰竭比例明顯增加，而且持續(xù)/永久性AF的比例增加，進(jìn)一步證實(shí)了業(yè)內(nèi)的猜想和研究結(jié)果[13]。另外需要注意的是，在AF的治療方式上，應(yīng)用新型口服抗凝藥的癡呆病人比例較低，這值得業(yè)內(nèi)同行注意。為了進(jìn)一步研究不同AF類型對癡呆發(fā)生的影響，筆者對其進(jìn)行加入了混雜因素后的多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示持續(xù)/永久性AF、年齡、高血壓是癡呆發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而應(yīng)用新型口服抗凝藥是癡呆發(fā)生的保護(hù)性因素。年齡和高血壓是AF和癡呆共同的危險因素，已是被廣泛認(rèn)可的觀點(diǎn)，本研究重點(diǎn)分析AF和新型口服抗凝藥對癡呆發(fā)生風(fēng)險的影響。(1)AF的無序除極導(dǎo)致了心房的無效收縮，使得左室充盈減少，最終導(dǎo)致心輸出量降低及腦灌注不足，特別是老年病人多存在自主調(diào)節(jié)功能受損，當(dāng)大腦血流灌注不足時會導(dǎo)致神經(jīng)元能源供給和ATP產(chǎn)生減少，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[14]，這種情況在持續(xù)/永久性AF中表現(xiàn)最明顯。(2)研究發(fā)現(xiàn)，大腦白質(zhì)高信號、腔隙性腦梗死和內(nèi)側(cè)額葉萎縮在心指數(shù)降低的病人中最明顯[15]。在細(xì)胞水平上，慢性的腦灌注減少會導(dǎo)致局部酸中毒，激活腦組織中的氧化應(yīng)激系統(tǒng)，導(dǎo)致tau蛋白調(diào)節(jié)異常，最終使得tau蛋白高度磷酸化。另外，慢性腦灌注減少也能夠增加β-淀粉樣蛋白沉積、血腦屏障功能失調(diào)，而β-淀粉樣蛋白的清除減少，是目前公認(rèn)的癡呆的主要病因?qū)W機(jī)制[16]。(3)為了預(yù)防腦血管病的發(fā)生，AF病人通常會被給予抗凝治療，目前應(yīng)用最為廣泛的是華法林，但是使用華法林抗凝治療對預(yù)防癡呆方面存在劑量不同的問題，過多和過少的劑量反而會增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，新型的口服抗凝藥(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)對非瓣膜性AF病人心房節(jié)律的控制、改善認(rèn)知功能障礙存在積極影響[17]，但是這一結(jié)論仍需要大型綜合性研究去證實(shí)。

綜上所述，對于無卒中的AF病人應(yīng)高度警惕癡呆的發(fā)生，特別是持續(xù)/永久性AF，而新型的口服抗凝藥能夠有效降低癡呆發(fā)生風(fēng)險。但是受樣本量限制，該結(jié)論尚需要進(jìn)一步論證。