馬 騰，朱明軍，王永霞，李 彬，于 瑞，喬利杰，衛(wèi)靖靖

隨著生活水平提高導(dǎo)致的飲食習(xí)慣改變和人口老齡化日益嚴(yán)重，目前冠心病已成為全球人類(lèi)首要死因[1]，在我國(guó)，冠心病居心臟病發(fā)病率之首，且死亡率高。冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起冠狀動(dòng)脈管腔的狹窄、閉塞導(dǎo)致心臟供血、供氧不足甚至壞死，臨床表現(xiàn)為短暫發(fā)作的缺血性胸痛或不適。高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等為冠心病的高危因素[2]。目前西醫(yī)對(duì)于冠心病的治療已日趨完善，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)已成為其根本解決方法[3]，但其存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、冠狀動(dòng)脈再狹窄、血栓形成等不良事件，從而影響病人預(yù)后[4]。

中醫(yī)典籍中冠心病最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，屬“胸痹”“真心痛”范疇，目前認(rèn)為胸痹之病，本虛標(biāo)實(shí)，宗氣虧虛為本，氣滯、血瘀、寒凝、痰痹阻于血脈為標(biāo)。目前有研究顯示，丹參注射液具有活血化瘀的功效，可以有效增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌缺血和抗炎[5-7]。黃芪注射液具有益氣通脈的功效，用于冠心病心氣虧虛、血脈瘀阻具有確切療效[8]，有研究表明黃芪能改善冠狀動(dòng)脈缺血，還能進(jìn)一步抑制心肌細(xì)胞的死亡[9]，改善心肌梗死病人左室功能和心室重構(gòu)[10]。

目前，臨床單用丹參注射液通過(guò)活血化瘀的功效治療冠心病心絞痛效果欠佳，氣行則血行，及時(shí)補(bǔ)氣以活血也十分重要[11]，黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛，在臨床取得明顯療效，但其治療冠心病心絞痛的安全性及有效性目前缺乏嚴(yán)格而全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究通過(guò)對(duì)黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析，對(duì)其療效、安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從而為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)臨床確診為冠心病心絞痛的病人，且符合國(guó)內(nèi)或國(guó)際冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)其他嚴(yán)重器官疾病。

1.1.3 干預(yù)措施 RCT分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組采用丹參注射液或常規(guī)治療或丹參注射液+常規(guī)治療，試驗(yàn)組采用黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液或+常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為心絞痛臨床癥狀改善率、心電圖改善率；次要指標(biāo)為心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作時(shí)間、血液流變學(xué)(包括全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原、血液黏度)；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床RCT類(lèi)文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全或有誤的文獻(xiàn)；綜述類(lèi)、會(huì)議報(bào)道類(lèi)、病例報(bào)道類(lèi)文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索自建庫(kù)至2020年2月中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang)、維普(VIP)、EMbase、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中以中文、英文公開(kāi)發(fā)表的黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工補(bǔ)充檢索等。依據(jù)PICOS策略，檢索關(guān)鍵詞為“丹參注射液”“黃芪注射液”“冠心病心絞痛”“Danshen injection”“Huangqi injection”“angina pectoris of coronary heart disease”，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，首先閱讀題目、摘要，對(duì)符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，并對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對(duì)，有異議的文獻(xiàn)由第3名研究者協(xié)助裁定或討論決定。由兩名研究者分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，提取信息主要包括文題、作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、試驗(yàn)組例數(shù)、對(duì)照組例數(shù)、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0中對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、干預(yù)過(guò)程中盲法的實(shí)施、結(jié)果測(cè)量過(guò)程中盲法的實(shí)施、隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng)、失訪(fǎng)情況、是否有選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(WMD)及95%CI表示。采用I2與Q統(tǒng)計(jì)量評(píng)判各研究之間的異質(zhì)性，對(duì)于P>0.1，I2≤50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2>50%，表明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于異質(zhì)性過(guò)大、無(wú)法合并的指標(biāo)，僅進(jìn)行描述性分析；對(duì)于納入文獻(xiàn)超過(guò)10篇的指標(biāo)，采用漏斗圖分析發(fā)表性偏倚的情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征 檢索共獲得文獻(xiàn)233篇，其中中文文獻(xiàn)233篇，英文文獻(xiàn)0篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，得到可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)39篇；進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)14篇[11-24]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。共納入14篇RCT文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，涉及冠心病心絞痛病人962例，其中試驗(yàn)組481例，對(duì)照組481例，納入文獻(xiàn)基本特征詳見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入14篇文獻(xiàn)均為RCT，1篇文獻(xiàn)采用拋硬幣法，1篇采用就診號(hào)隨機(jī)分配，其余均提及隨機(jī)但未詳細(xì)描述；納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、雙盲、研究結(jié)局盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，故存在實(shí)施偏倚的可能；5篇文獻(xiàn)未完全報(bào)告或未事先聲明全部結(jié)局指標(biāo)。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 共13篇文獻(xiàn)[11-17，19-24]報(bào)道了臨床療效，共納入病人902例，試驗(yàn)組451例，對(duì)照組451例。將研究中顯效和有效合并為有效。由于13項(xiàng)研究干預(yù)措施不同，故對(duì)其進(jìn)行亞組分析，各亞組無(wú)明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效優(yōu)于丹參注射液，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.65，95%CI(2.29，5.83)，P<0.000 01]；丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液+常規(guī)治療的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.64，95%CI(2.27，32.86)，P=0.002]；丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液+常規(guī)治療的臨床療效優(yōu)于丹參注射液+常規(guī)治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.25，95%CI(0.51，9.99)，P=0.29]。詳見(jiàn)圖4。

2.3.2 心電圖改善療效 共3篇文獻(xiàn)[12-13，23]報(bào)道了心電圖改善療效，共納入病人178例，其中試驗(yàn)組89例，對(duì)照組89例。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組心電圖改善療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.23，95%CI(1.21，4.12)，P=0.01]。詳見(jiàn)圖5。

2.3.3 心絞痛發(fā)作頻率 共6篇文獻(xiàn)[11，14-15，17，19，21]報(bào)道了心絞痛發(fā)作頻率，共納入病例484例，其中試驗(yàn)組242例，對(duì)照組242例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在改善心絞痛發(fā)作頻率方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.76，95%CI(-5.98，-1.53)，P=0.000 9]。詳見(jiàn)圖6。

2.3.4 心絞痛發(fā)作時(shí)間 共6篇文獻(xiàn)[11，14-15，17，19，21]報(bào)道了心絞痛發(fā)作時(shí)間，共納入病例484例，其中試驗(yàn)組242例，對(duì)照組242例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在改善心絞痛發(fā)作時(shí)間方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.99，95%CI(-4.11，-3.87)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖7。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效比較的Meta分析

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組心電圖改善療效比較的Meta分析

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組心絞痛發(fā)作頻率比較的Meta分析

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組心絞痛發(fā)作時(shí)間比較的Meta分析

2.3.5 血液流變學(xué) 共3項(xiàng)研究[12，18，23]報(bào)道了血液流變學(xué)，其中全血黏度高切、全血黏度低切3篇研究均有報(bào)道，2篇報(bào)道了紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原、血液黏度。由于紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原2篇文獻(xiàn)數(shù)值差異過(guò)大，不能合并分析(考慮計(jì)量單位不同導(dǎo)致)，故僅采用描述分析，根據(jù)原有文獻(xiàn)結(jié)果顯示，5個(gè)結(jié)局指標(biāo)中，試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖8。

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組血液流變學(xué)比較的Meta分析

2.3.6 不良反應(yīng) 共6項(xiàng)研究[11，15，17，21-23]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共納入病例440例，其中試驗(yàn)組220例，對(duì)照組220例。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.37，95%CI(0.45，4.13)，P=0.58]。詳見(jiàn)圖9。

圖9 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 對(duì)臨床療效進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果大致呈對(duì)稱(chēng)分布，可知納入研究發(fā)表偏倚不明顯。詳見(jiàn)圖10。

圖10 臨床療效漏斗圖

3 討 論

冠心病心絞痛是一種臨床常見(jiàn)的心臟病，在中醫(yī)方面，冠心病心絞痛屬“胸痹”“真心痛”范疇，乃本虛標(biāo)實(shí)之癥，本虛為宗氣虧虛，標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、寒凝、痰阻。對(duì)于胸痹的治療，應(yīng)立足于本虛與標(biāo)實(shí)的關(guān)系，著眼于理氣與活血化瘀、祛痰并重，并針對(duì)心與肝的關(guān)系，善于從肝論治[25]。丹參性苦微寒，入心、心包、肝經(jīng)，《本草綱目》言其能“活血，通心包絡(luò)”，《別錄》言丹參“養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣”，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其能擴(kuò)血管、降血脂，且對(duì)缺血和梗死的心肌有保護(hù)作用，丹參注射液為丹參的提取物，具有活血祛瘀的功效。黃芪性甘、微溫，入脾、肺經(jīng)，善于補(bǔ)氣升陽(yáng)，黃芪注射液具有升陽(yáng)補(bǔ)氣的功效。胸痹的特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，氣虛為內(nèi)因，氣滯、血瘀、寒凝、痰阻是在本虛的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。故通陽(yáng)豁痰與活血化瘀并行，且以理氣為先[26-27]。古人云：“治痰先治氣，氣順則痰消”“氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行”，故通過(guò)丹參注射液活血化瘀的功效聯(lián)用黃芪注射液的升陽(yáng)補(bǔ)氣功效，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

本研究通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在臨床療效、心電圖改善療效、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作時(shí)間、血液流變學(xué)方面均優(yōu)于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，相較于單用丹參注射液或常規(guī)治療，丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效更佳。本研究不足之處：①納入的研究存在方法學(xué)缺陷，14篇研究?jī)H有2篇描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，并且均未提及分配隱藏與盲法的實(shí)施；②納入的研究樣本量小、結(jié)局指標(biāo)存在差異，導(dǎo)致本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)論證強(qiáng)度降低；③納入的研究對(duì)照組所使用的藥物種類(lèi)、藥物劑量、用藥時(shí)間均有差異，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；④納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能造成發(fā)表偏倚。由于目前發(fā)表的研究質(zhì)量普遍較低，對(duì)結(jié)論的可信程度產(chǎn)生了影響。希望今后開(kāi)展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大樣本RCT，從而為臨床提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。