王 春 朱 堅(jiān) 周 清 陸建紅

靜脈血栓栓塞癥（Vein thromboembolism，VTE）在惡性腫瘤中的發(fā)生率為4%～20%[1]，腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019 版）》[2]指出并非所有VTE 病例均存在臨床典型癥狀。目前臨床上尚無明確監(jiān)測(cè)及反映腫瘤相關(guān)血栓前狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血栓彈力圖（TEG）采用物理和化學(xué)方法，是一種能動(dòng)態(tài)分析凝血形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖[3]，反映凝血因子啟動(dòng)、纖維蛋白原形成、血凝塊溶解全過程，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于許多疾病領(lǐng)域。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是反映血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物[4]。本研究探討TEG聯(lián)合D-二聚體檢測(cè)能否幫助臨床提高預(yù)測(cè)腫瘤患者VTE 發(fā)生的水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析的方法，收集2016年1 月—2019 年12 月中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)海警總隊(duì)醫(yī)院初診為惡性腫瘤的200 例患者資料作為研究對(duì)象，根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查，以3 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生VTE 分為VTE 組29 例和非VTE 組171例。VTE 組發(fā)生深靜脈血栓（DVT）22 例，肺栓塞7 例（其中1 例合并DVT），發(fā)生率14.5%（29/200）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，審批號(hào)：武倫【20201103】號(hào)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）惡性腫瘤均經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)；（2）經(jīng)彩色多普勒加壓超聲檢查診斷DVT；（3）依據(jù)臨床表現(xiàn)：胸悶、氣喘、暈厥等癥狀，CT 血管造影（CTA）診斷肺栓塞（PE）：肺動(dòng)脈可見半月形或環(huán)形充盈缺損。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并認(rèn)知功能障礙；（2）合并嚴(yán)重的心腦血管疾病及肝腎功能障礙；（3）血栓栓塞性疾病史；（4）有抗凝治療史者；（5）存在活動(dòng)性出血。

1.3 檢測(cè)方法 分別采集VTE 組和非VTE 組患者外周靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)TEG 和D-二聚體。所有患者的靜脈血標(biāo)本均在2h 內(nèi)完成檢測(cè)，嚴(yán)格按試劑和儀器標(biāo)本操作流程進(jìn)行。TEG 采用美國(guó)Haemoscope 公司提供的含1%的高嶺土試劑在TEG5000 型TEG 檢測(cè)儀上檢測(cè)，D-二聚體采用美國(guó)Werfen 公司提供的試劑在ACLTOP-700 全自動(dòng)凝血分析儀上檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SSPS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，兩組之間比較用t 檢驗(yàn)，使用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）分析TEG 各參數(shù)、D-二聚體在診斷惡性腫瘤發(fā)生VTE 的特異度、敏感度、準(zhǔn)確度，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組惡性腫瘤患者一般資料比較 VTE 組29例，男21 例，女8 例，年齡（59.2±12.3）歲；非VTE 組171 例，男102 例，女69 例，年齡（57.1±11.9）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者TEG 各參數(shù)、D-二聚體水平比較 VTE 組TEG 檢測(cè)最大振幅（MA 值）和血漿D-二聚體水平明顯高于非VTE 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者TEG 檢測(cè)中反應(yīng)時(shí)間（R 值）、凝血時(shí)間（K 值）、Angle 角（α 角）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 TEG 檢測(cè)MA 值和血漿D-二聚體水平預(yù)測(cè)惡性腫瘤發(fā)生VTE 的臨床診斷效能 繪制ROC 曲線分析，選取Youden 指數(shù)為最大值時(shí)，確定MA 值、D-二聚體的最佳臨界值分別為67.20mm 和1.57mg/L，其敏感度分別是93.10%、89.70%，特異度分別為53.92%、71.53%，準(zhǔn)確度分別為65.00%、74.00%，AUC 分別為0.767，0.878。兩者聯(lián)合檢測(cè)敏感度為96.55%，特異度為51.46%，準(zhǔn)確度為58.00%，AUC為0.891。MA 值和D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)惡性腫瘤發(fā)生VTE 時(shí)敏感度和AUC 高于單獨(dú)檢測(cè)MA、D-二聚體，特異度和準(zhǔn)確度均低于單項(xiàng)檢測(cè)。見圖1。

表1 兩組惡性腫瘤患者血栓彈力圖各參數(shù)、D-二聚體水平比較（）

表1 兩組惡性腫瘤患者血栓彈力圖各參數(shù)、D-二聚體水平比較（）

注：VTE 為靜脈血栓栓塞癥；R 值為TEG 反應(yīng)時(shí)間；K 值為TEG 凝血時(shí)間；α 角為TEG Angle 角；MA 值為TEG 最大振幅；TEG 為血栓彈力圖

圖1 TEG 檢測(cè)MA 值和血漿D-二聚體水平診斷惡性腫瘤發(fā)生VTE 的ROC 曲線

3 討論

惡性腫瘤發(fā)生VTE 的機(jī)制十分復(fù)雜，包括血液高凝固狀態(tài)、靜脈血管壁損傷、靜脈血液瘀滯等，破壞機(jī)體凝血、抗凝以及纖溶系統(tǒng)的平衡性[5]，此外，惡性腫瘤患者長(zhǎng)期臥床亦可導(dǎo)致血液瘀滯。由于深靜脈血栓形成和肺栓塞發(fā)生早期均無典型的臨床癥狀，有文獻(xiàn)報(bào)道約有80%猝死的肺動(dòng)脈栓塞患者死前無明確診斷[6]。因此，對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行VTE 的早期實(shí)驗(yàn)室診斷，是降低VTE 的發(fā)生及改善腫瘤患者預(yù)后的重要措施。

相對(duì)于傳統(tǒng)凝血功能檢測(cè)，TEG 能夠直觀展現(xiàn)血凝塊發(fā)生發(fā)展的全過程，從凝血因子的激活到牢固的血小板-纖維蛋白凝塊形成的速率、強(qiáng)度、纖溶水平等，能更好地模擬體內(nèi)凝血的全過程，在一定程度上避免了體外實(shí)驗(yàn)的偏倚[7]。TEG 的MA 值表現(xiàn)為最大振幅，可判斷血小板數(shù)量及功能狀態(tài)，MA 增大提示高凝、血小板功能強(qiáng)大。研究顯示，血漿D-二聚體是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿D-二聚體的增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，也是血液高凝固狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性生物學(xué)指標(biāo)[8-9]。本研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤發(fā)生VTE 時(shí)，TEG 檢測(cè)的MA 值和血漿D-二聚體水平明顯高于非VTE 組（P 均<0.05）。本研究還表明，當(dāng)惡性腫瘤患者TEG 檢測(cè)中MA 值>67.2mm，其預(yù)測(cè)VTE 發(fā)生的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為93.1.%、53.92%、65.00%，AUC 為0.767；當(dāng)D-二聚體>1.57mg/L，其預(yù)測(cè)VTE 發(fā)生的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為89.70%、71.53%、74.00%，AUC 為0.878，而三者聯(lián)合檢測(cè)提高診斷VTE 發(fā)生的敏感度（96.55%）和AUC（0.891），但特異度（51.46%）和準(zhǔn)確度（58.00%）卻降低，這說明提高惡性腫瘤發(fā)生VTE 的診斷效能，可能還需要聯(lián)合其他敏感度、特異度、準(zhǔn)確度均高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。相關(guān)文獻(xiàn)表明，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)是探索腫瘤VTE 過程中的一種發(fā)展趨勢(shì)[5]。

綜上所述，TEG 檢測(cè)MA>67.2mm 以及血漿D-二聚體>1.57mg/L 時(shí)，提示惡性腫瘤發(fā)生VTE 的概率會(huì)增大，二者聯(lián)合可作為初診為惡性腫瘤患者治療過程中監(jiān)測(cè)VTE 發(fā)生的篩查指標(biāo)。