黃倩倩,王 濤,康 琪, 2,陳 楊,瞿禮萍*,鄒文俊*
馬錢子中藥復(fù)方制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究
黃倩倩1,王 濤1,康 琪1, 2,陳 楊1,瞿禮萍1*,鄒文俊1*
1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,四川 成都 611137 2. 四川中醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,四川 綿陽(yáng) 621000
定量評(píng)估馬錢子中藥復(fù)方制劑(Chinese materia medica compound preparation of, CPSS)單用和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)的效益與風(fēng)險(xiǎn),為其臨床合理用藥提供參考。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、Cochrane Library和PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中CPSS治療RA的臨床隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial,RCT),采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,得出各指標(biāo)效用值。然后,建立CPSS治療RA的多準(zhǔn)則決策分析(multi-criteria decision analysis,MCDA)模型評(píng)價(jià)體系,并采用Hiview3軟件分別計(jì)算出CPSS單用和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值和效益風(fēng)險(xiǎn)總值。最后,借助Crystal Ball嵌入Excel軟件進(jìn)行蒙特卡洛模擬,計(jì)算出2種用藥方案效益風(fēng)險(xiǎn)差異的95%可信區(qū)間(95% CI)及出現(xiàn)差異的概率,優(yōu)化評(píng)估結(jié)果。最終納入27項(xiàng)RCT。MCDA模型量化評(píng)估結(jié)果顯示,CPSS單用的效益低于其與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用,效益差為?13 [95% CI(?23,?3)],差異大于0的概率為0.47%;但其用藥風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,風(fēng)險(xiǎn)差為26 [95% CI(13,42)],差異大于0的概率為100%。當(dāng)2種用藥方案的一級(jí)指標(biāo)效益和風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重各占50%時(shí),CPSS單用和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的效益風(fēng)險(xiǎn)總值分別為40和34,差異為6 [95% CI(?1,16)],CPSS單用優(yōu)于其聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥的概率為94.84%,評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定。CPSS單用或聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥治療RA使患者獲益明顯,可作為RA治療手段的重要補(bǔ)充。但是,當(dāng)患者對(duì)用藥風(fēng)險(xiǎn)接受程度較低時(shí),不建議中西醫(yī)聯(lián)合用藥。
馬錢子;中藥復(fù)方制劑;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià);多準(zhǔn)則決策分析
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、全身炎癥性自身免疫性疾病,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和僵硬[1]。目前,RA已成為全球性疾病,其發(fā)病具有顯著的人種和地區(qū)差異,全球患病率為1%,我國(guó)患病率為0.3%~0.4%[2]。若治療不充分,RA會(huì)致關(guān)節(jié)損傷累積最終造成不可逆轉(zhuǎn)的殘疾,甚至?xí)黾踊寄承┌┌Y(如肺癌和淋巴瘤)的風(fēng)險(xiǎn),在勞動(dòng)力和生產(chǎn)力損失方面造成了嚴(yán)重的社會(huì)影響[1,3]。目前,RA主要采用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、免疫抑制劑以及糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行治療,但此類藥物會(huì)出現(xiàn)肝腎功能不全、上消化道出血等不良反應(yīng),嚴(yán)重的甚至?xí)<吧_(dá)不到治療預(yù)期[4-5]。
馬錢子為馬錢科植物馬錢L. 的干燥成熟種子,具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效,主要用于跌打損傷、風(fēng)濕頑痹等病癥[6]。近年來(lái),大量研究表明含有馬錢子的中藥復(fù)方制劑,即馬錢子中藥復(fù)方制劑(Chinese materia medica compound preparation of,CPSS)治療RA具有抗炎、鎮(zhèn)痛等優(yōu)點(diǎn)[6]。但是,馬錢子為有毒中藥,其所含士的寧堿和馬錢子堿既是其有效成分,也是毒性成分,若炮制不當(dāng)、過(guò)量久服均可致中毒,嚴(yán)重者可致死亡[7]。有臨床研究報(bào)道,馬錢子毒性可致肝腎損害、口唇發(fā)麻、四肢震顫等[8-9]??梢姡R錢子中藥復(fù)方制劑治療RA存在用藥風(fēng)險(xiǎn),其臨床應(yīng)用的效益和風(fēng)險(xiǎn)究竟如何,是目前亟待解決的問(wèn)題。
多準(zhǔn)則決策分析(multi-criteria decision analysis,MCDA)模型是一種能輔助決策者對(duì)具有多個(gè)相互沖突準(zhǔn)則的備選方案進(jìn)行評(píng)估的方法,同時(shí)是對(duì)藥物效益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估權(quán)衡的良好輔助工具[10]。對(duì)于藥物的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而言,MCDA模型通過(guò)為各效益或風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)“賦權(quán)”以考慮其重要性差異,使結(jié)果既反映用藥證據(jù)本身,也反映臨床相關(guān)性[11]。目前,臨床已有MCDA模型應(yīng)用于對(duì)中藥復(fù)方制劑的效益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究的報(bào)道[12]。因此,本研究以CPSS治療RA為切入點(diǎn),采用MCDA模型全面評(píng)估CPSS治療RA的效益與風(fēng)險(xiǎn),為CPSS的臨床使用提供參考。
本研究通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、Cochrane library和PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的CPSS治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。檢索時(shí)間截至2020年5月5日。以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“rheumatoid arthritis”和“RA”為全文檢索詞,“馬錢子”“maqianzi”“nux-vomica”“strychni semen”為主題檢索詞進(jìn)行檢索。
(1)研究對(duì)象:明確診斷為RA的患者 [診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)],性別、年齡不限,病情、病程不限。(2)研究類型:RCT。(3)干預(yù)對(duì)照措施:試驗(yàn)組干預(yù)措施為口服含有馬錢子的中藥復(fù)方制劑單用或與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)照措施為口服常規(guī)化學(xué)藥,同一項(xiàng)研究的試驗(yàn)組與對(duì)照組使用的常規(guī)化學(xué)藥應(yīng)當(dāng)一致。(4)結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù);次要結(jié)局指標(biāo)為晨僵時(shí)間、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)、雙手平均握力、總不良反應(yīng)發(fā)生率、士的寧毒性反應(yīng)、肝功異常、白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)。本研究將全部主要結(jié)局指標(biāo)及部分次要結(jié)局指標(biāo)(晨僵時(shí)間、ESR、CRP、RF和雙手平均握力)作為療效指標(biāo),將其余指標(biāo)作為安全性指標(biāo)。(5)療效標(biāo)準(zhǔn):主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(1993年版/2002年版)。
(1)未能獲取全文的文獻(xiàn);(2)數(shù)據(jù)有誤、前后數(shù)據(jù)不一致的文獻(xiàn);(3)無(wú)療效或安全性指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。
1.4.1 確定評(píng)價(jià)指標(biāo)及建立決策樹 首先,結(jié)合RA治療藥物臨床研究指導(dǎo)原則[13]和CPSS臨床RCT中反映用藥療效以及安全性的指標(biāo),最終確定納入MCDA模型的2個(gè)一級(jí)指標(biāo)效益和風(fēng)險(xiǎn),其中效益指標(biāo)包括臨床總有效率、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、ESR、CRP、RF、雙手平均握力8個(gè)二級(jí)指標(biāo);風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)包括總不良反應(yīng)發(fā)生率、士的寧毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝功異常、白細(xì)胞下降5個(gè)二級(jí)指標(biāo)。指標(biāo)確定后利用Hiview3軟件將各指標(biāo)以決策樹的形式呈現(xiàn),見圖1。
圖1 CPSS治療RA的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)決策樹
1.4.2 數(shù)據(jù)處理 首先,利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其次,采用Review Manager 5.3軟件對(duì)效益和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析數(shù)據(jù)合并,二分類變量型數(shù)據(jù)效應(yīng)量為相對(duì)危險(xiǎn)差(relative risk,RR),連續(xù)性變量型數(shù)據(jù)效應(yīng)量為均數(shù)差(mean difference,MD),數(shù)據(jù)分析均給出95%可信區(qū)間(95% CI)。
1.4.3 指標(biāo)偏好值轉(zhuǎn)化和確定度量尺度 由于各指標(biāo)數(shù)據(jù)量綱不一致,因此需利用價(jià)值函數(shù)(value function)將納入文獻(xiàn)各指標(biāo)數(shù)據(jù)合并效用值轉(zhuǎn)化為0~100的偏好值。對(duì)于特定指標(biāo),偏好值為0表示對(duì)藥物評(píng)價(jià)的最差值,偏好值為100則表示對(duì)藥物評(píng)價(jià)的最優(yōu)值。效益指標(biāo)轉(zhuǎn)化偏好值越大效益越好;風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)轉(zhuǎn)化偏好值越大風(fēng)險(xiǎn)越低。價(jià)值函數(shù)可以是任何形狀的,并且包含能反映特定指標(biāo)下藥物表現(xiàn)從最差到最好的數(shù)據(jù)變化范圍,通常采用線性函數(shù)進(jìn)行偏好值轉(zhuǎn)化[11]。此外,本研究根據(jù)Review Manager 5.3軟件的Meta分析數(shù)據(jù)合并值確定各指標(biāo)最優(yōu)值和最差值的變化范圍,見表1。
1.4.4 指標(biāo)權(quán)重的賦予 本研究基于權(quán)衡的思想采用搖擺權(quán)重法(swing weighting)對(duì)效益和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行賦權(quán)。首先,將CPSS治療RA的一級(jí)指標(biāo)效益和風(fēng)險(xiǎn)視為同等重要,各賦予50%的權(quán)重。其次,RA臨床癥狀改善是最體現(xiàn)藥物療效的指標(biāo),故將關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)分別賦予權(quán)重100%,其余效益指標(biāo)分別與上述指標(biāo)比較權(quán)衡得出權(quán)重。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),士的寧毒性反應(yīng)為CPSS最不應(yīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng),權(quán)重100%,其余風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)分別與上述指標(biāo)比較權(quán)衡得出相應(yīng)權(quán)重(表1)。
表1 CPSS治療RA的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)權(quán)重、最優(yōu)值和最差值變化范圍的設(shè)定
1.4.5 效益風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算 本研究將結(jié)合各指標(biāo)的權(quán)重和轉(zhuǎn)化偏好值采用英國(guó)Catalyze公司的Hiview 3軟件計(jì)算各藥物決策方案的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值以及效益風(fēng)險(xiǎn)總值(),計(jì)算公式表達(dá)如下[14]。
S代表基于指標(biāo)的決策方案的偏好分?jǐn)?shù),代表指標(biāo)權(quán)重
1.4.6 敏感性分析 由于效益和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的賦權(quán)具有一定的主觀性,因此本研究應(yīng)用Hiview 3軟件觀察一級(jí)指標(biāo)效益和風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)權(quán)重的變化對(duì)2項(xiàng)用藥方案效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果的影響,若相對(duì)權(quán)重變化超過(guò)20%才能使評(píng)估結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn),則認(rèn)為當(dāng)前賦予的指標(biāo)權(quán)重對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果影響較小,相應(yīng)指標(biāo)權(quán)重賦予較為合理[15]。
本研究2項(xiàng)藥物決策方案的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值以及效益風(fēng)險(xiǎn)總值為點(diǎn)估計(jì)值,未考慮到數(shù)據(jù)波動(dòng)性。因此,本研究借助加載了Crystal Ball插件的Excel軟件進(jìn)行蒙特卡洛模擬,迭代3萬(wàn)次模擬計(jì)算2項(xiàng)藥物方案效益值、風(fēng)險(xiǎn)值、效益風(fēng)險(xiǎn)總值差異點(diǎn)估計(jì)值95% CI及兩方案出現(xiàn)差異的概率,以優(yōu)化評(píng)估結(jié)果。
本研究共檢索到中英文文獻(xiàn)2919篇,去除重復(fù)文獻(xiàn)1484篇,對(duì)1435篇文獻(xiàn)進(jìn)行題目和摘要閱讀,嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩除綜述、案例報(bào)道、基礎(chǔ)研究等文獻(xiàn)共計(jì)1139篇,再對(duì)剩余296篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,進(jìn)一步篩除文獻(xiàn)。最終納入27篇RCT[16-42],均為中文文獻(xiàn),發(fā)表年限為2001—2019年。文獻(xiàn)篩選流程見圖2,納入研究基本信息見表2。
本研究共納入27項(xiàng)RCT,其中10項(xiàng)[16-25]為CPSS單獨(dú)用藥研究,4項(xiàng)[26-29]同時(shí)包括了CPSS單獨(dú)用藥和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用研究,13項(xiàng)[30-42]為CPSS與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用研究。因此,本研究根據(jù)干預(yù)措施的差異分為CPSS單用組14項(xiàng)[16-29]和CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥組17項(xiàng)[26-42],對(duì)照組均采用常規(guī)化學(xué)藥進(jìn)行治療,常規(guī)化學(xué)藥包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、塞來(lái)昔布、強(qiáng)的松、美洛昔康、柳氮磺吡啶、益賽普等。
質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果(圖3)顯示,27篇文獻(xiàn)報(bào)道[16-42]的質(zhì)量均處于中等水平,9項(xiàng)研究[17-18,30,32,34,36,38,41-42]采用了隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組,其余文獻(xiàn)均未描述具體隨機(jī)方法。此外,所有文獻(xiàn)均未采用盲法,均未提及是否進(jìn)行分配隱藏,1篇文獻(xiàn)報(bào)道[28]存在數(shù)據(jù)缺失情況。
14項(xiàng)[16-29]CPSS單用組與17項(xiàng)[26-42]CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥組的效益和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)Meta分析合并點(diǎn)估計(jì)值、95% CI及值見表3。14項(xiàng)CPSS單用組的Meta分析合并結(jié)果顯示,與常規(guī)化學(xué)藥(甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、塞來(lái)昔布等)相比,CPSS單獨(dú)用藥能顯著提高RA患者的臨床總有效率和雙手平均握力,能顯著改善患者關(guān)節(jié)腫脹、晨僵的臨床癥狀以及ESR、CRP等因子水平,能顯著降低總不良反應(yīng)發(fā)生率以及肝功異常、白細(xì)胞下降等情況的發(fā)生。17項(xiàng)CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥組的Meta分析合并結(jié)果顯示,與常規(guī)化學(xué)藥相比,CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥亦能顯著提高RA患者臨床總有效率和雙手平均握力,且能顯著改善患者關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹以及晨僵等臨床癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢查的ESR、RF等因子水平,能顯著降低總不良反應(yīng)發(fā)生率和白細(xì)胞下降等情況的發(fā)生。上述2項(xiàng)用藥方案由于含有馬錢子,故發(fā)生士的寧毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。
續(xù)表2
續(xù)表1
研究例數(shù) (男/女)年齡 (E/C)/歲干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo)ECEC療效性指標(biāo)安全性指標(biāo)高金良[40]505044.7±6.4痹痛驅(qū)風(fēng)散(3~4 g/次,bid/tid)+LEF+非甾體抗炎藥LEF+非甾體抗炎藥NA⑤⑦⑧⑨任國(guó)鋒[41]40(11/29)40(9/31)20~70尪痹舒(1劑/d,tid)+MTX+葉酸片MTX+葉酸片6周①⑤⑥?曾海坤等[42]46(5/41)46(6/40)38.88±5.26/38.97±5.88生地馬錢丸(3 g/次,tid)+LEFLEF3個(gè)月①⑨??尚如國(guó)等[26]45(9/36)44(6/38)50.13±13.27/45.40±11.59通絡(luò)開痹片(0.9 g/次,qd)+MTXMTX3個(gè)月①②③④⑤⑥⑦?鐘敏鈺等[27]40(9/31)40(8/32)41±4.2/44±3.3馬錢子木瓜丸(5 g/次,qd)+加味三仁湯(1劑/d,tid)+MTX+雙氯芬酸鈉腸溶片MTX+雙氯芬酸鈉腸溶片4周①②③④⑤⑥⑨???接紅宇等[28]48(9/39)46(6/40)23.11±16.93/24.89±16.93痹祺膠囊(1.2 g/次,tid)+MTXMTX12周①②③④⑤⑥⑦?吳啟富等[29]322918~62痹祺膠囊(1.2 g/次,tid)+MTXMTXNA①③④⑤⑥⑦⑧⑨?
①臨床總有效率 ②關(guān)節(jié)壓痛數(shù) ③關(guān)節(jié)腫脹數(shù) ④晨僵時(shí)間 ⑤紅細(xì)胞沉降率 ⑤C-反應(yīng)蛋白 ⑦類風(fēng)濕因子 ⑧雙手平均握力 ⑨總不良反應(yīng)發(fā)生率 ⑩士的寧毒性反應(yīng) ?肝功異常 ?白細(xì)胞下降 ?胃腸道反應(yīng) E-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 NA-未得到 MTX-甲氨蝶呤 LEF-來(lái)氟米特 qd-1次/d bid-2次/d tid-3次/d
①clinical total effective rate ②number of joint tenderness ③number of joint swelling ④morning stiffness time ⑤erythrocyte sedimentation rate ⑤C-reactive protein ⑦rheumatoid factor ⑧average grip strength of both hands ⑨t(yī)otal incidence of adverse reactions ⑩toxic effects of strychnine ?hepatic insufficiency ?leukopenia ?gastrointestinal reaction E-experimental group C-control group NA-not available MTX-methotrexate LEF-leflunomide qd-one time/d bid-two times/d tid-three times/d
CPSS單用和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的效益值分別為24和37,其中臨床總有效率以及關(guān)節(jié)壓痛癥狀的改善情況為CPSS單用更具優(yōu)勢(shì),但是針對(duì)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、ESR、CRP、RF、雙手平均握力等指標(biāo)的改善方面CPSS單用卻不及其聯(lián)用方案,提示CPSS聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥的效益大于CPSS單用,見表4。此外,蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示,兩項(xiàng)藥物方案的效益值差異點(diǎn)估計(jì)值為?13,其95% CI為 [?23,?3],CPSS單用的效益值大于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥的概率僅占0.47%。
效益值為對(duì)效益指標(biāo)進(jìn)行無(wú)量綱轉(zhuǎn)化后的偏好值,值越大,效益越好
Benefit value is the preference value after dimensionless transformation of the benefit index, the greater the value is, the better the benefit is
CPSS單用和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)值分別為57和31,且CPSS單用方案在不良反應(yīng)總體情況、對(duì)肝臟和胃腸道的損害以及降低白細(xì)胞水平等方面的風(fēng)險(xiǎn)都更低,提示CPSS單用的風(fēng)險(xiǎn)小于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥,見表5。但上述2項(xiàng)用藥方案中士的寧毒性反應(yīng)單項(xiàng)指標(biāo)的偏好值均為0,提示馬錢子的臨床用藥應(yīng)高度關(guān)注毒性反應(yīng)的發(fā)生。此外,蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示,2項(xiàng)藥物方案的風(fēng)險(xiǎn)值差異點(diǎn)估計(jì)值為26,其95% CI為 [13,42],且CPSS單用的風(fēng)險(xiǎn)值大于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥的概率為100%。
表5 兩項(xiàng)用藥方案的的風(fēng)險(xiǎn)值及各風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重
風(fēng)險(xiǎn)值為對(duì)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行無(wú)量綱轉(zhuǎn)化后的偏好值,值越大,風(fēng)險(xiǎn)越小
Risk value is the preference value after dimensionless transformation of risk indicators, the greater the value, the smaller the risk
CPSS單用和與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的效益風(fēng)險(xiǎn)總值分別為40和34,提示CPSS單用的效益風(fēng)險(xiǎn)整體情況優(yōu)于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥,見圖4。此外,蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示,2項(xiàng)藥物方案的效益風(fēng)險(xiǎn)總值差異點(diǎn)估計(jì)值為6,其95% CI為 [?1,16],且CPSS單用的效益值大于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥的概率為94.84%,見圖5。
在當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)權(quán)重為50%的情況下,CPSS單用的效益風(fēng)險(xiǎn)總值高于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥,見圖6。從圖中可以看出,當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)權(quán)重降低到35%以下時(shí),上述評(píng)價(jià)結(jié)果才會(huì)發(fā)生改變。根據(jù)Mussen等[15]的觀點(diǎn),權(quán)重的變化范圍超過(guò)20%才能使評(píng)估結(jié)果發(fā)生改變,說(shuō)明本研究當(dāng)前主觀權(quán)重設(shè)置較為合理,評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性較好。
圖5 兩項(xiàng)用藥方案的效益風(fēng)險(xiǎn)差異
圖6 兩項(xiàng)用藥方案的效益風(fēng)險(xiǎn)敏感性分析
RA屬中醫(yī)“痹癥”范疇,主要由風(fēng)、寒、熱、濕等邪氣侵入體內(nèi)阻滯經(jīng)絡(luò)而發(fā)病[43]。馬錢子具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效,對(duì)RA患者局部關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及炎癥等均有改善作用[6]。馬錢子首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,用藥歷史悠久,《外科全生集》描述其“搜筋骨入骱之風(fēng)濕,祛皮里膜外凝結(jié)之痰毒”,《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》稱其“開通經(jīng)絡(luò)透達(dá)關(guān)節(jié)之功,實(shí)過(guò)甚于他藥也”[44]?,F(xiàn)代臨床對(duì)馬錢子的應(yīng)用也多見報(bào)道,鄭福增教授臨床應(yīng)用馬錢子多與甘草配伍,能有效緩解RA患者四肢麻木的癥狀[45]。此外,中醫(yī)名家胡作亮亦發(fā)現(xiàn)馬錢子治療RA獨(dú)具優(yōu)勢(shì),其在遣方用藥時(shí)常將馬錢子制粉隨他藥一同服下以增強(qiáng)療效[46]。2018年,CPSS產(chǎn)品,如痹祺膠囊、通痹膠囊已作為中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[47]中RA治療的推薦用中成藥??梢?,CPSS可作為RA臨床治療藥物的有益補(bǔ)充,其臨床應(yīng)用價(jià)值得到認(rèn)可。
目前,由于RA無(wú)法根治,臨床治療必須長(zhǎng)期用藥,因此對(duì)RA臨床治療的用藥風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。一方面,常規(guī)化學(xué)藥治療RA的用藥風(fēng)險(xiǎn)一般較為明確,如非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)導(dǎo)致的消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)等不同程度的損傷;免疫抑制劑亦具有損傷患者腸胃、肝腎功能、引發(fā)自身免疫反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn);糖皮質(zhì)激素類藥物副作用嚴(yán)重,長(zhǎng)期服用將導(dǎo)致患者病情反復(fù)甚至病情加重[48-50]。另一方面,CPSS中含有有毒中藥馬錢子,亦存在用藥風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示,成人口服士的寧堿5 mg即可致中毒,口服超過(guò)30 mg或者sc超過(guò)5 mg可致人死亡;馬錢子堿雖毒性遠(yuǎn)小于士的寧堿,但口服超過(guò)15 mg仍可導(dǎo)致中毒;馬錢子生藥口服7 g即可致人死亡[51]。此外,CPSS中還可能配伍有其他有毒中藥,如制川烏、全蝎、蜈蚣等,可能會(huì)增加其臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。宋海波等[52]研究發(fā)現(xiàn),患有精神類、肝腎、呼吸系統(tǒng)等疾病的患者服用含有馬錢子中藥制劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,兒童服用含馬錢子中藥制劑導(dǎo)致的死亡率顯著高于青壯年??梢?,馬錢子及其制劑的治療窗較窄,適宜服用人群限制較大。因此,臨床應(yīng)對(duì)CPSS的用藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。
本研究Meta分析合并結(jié)果顯示,與甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、塞來(lái)昔布等常規(guī)化學(xué)藥相比,無(wú)論是CPSS單用還是與上述常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用,從整體療效、典型臨床癥狀及對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善等方面均顯示CPSS能增強(qiáng)對(duì)RA的治療效果,使RA患者明顯獲益。在安全性方面,CPSS單用或與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的總不良反應(yīng)發(fā)生率及其對(duì)患者各系統(tǒng)造成損害的發(fā)生率較常規(guī)化學(xué)藥顯著降低或有降低趨勢(shì),CPSS單用方案的風(fēng)險(xiǎn)100%低于CPSS與化學(xué)藥聯(lián)用方案。需要說(shuō)明的是,本研究納入的4項(xiàng)RCT[19,23-24,30]報(bào)道發(fā)生了士的寧毒性反應(yīng),患者表現(xiàn)為舌、唇麻,四肢短暫性輕度抖動(dòng)等癥狀,但癥狀均較輕微,部分患者堅(jiān)持用藥亦能耐受或者對(duì)不能耐受的患者進(jìn)行停藥處理后癥狀即消失。分析CPSS單用及其與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用的效益與風(fēng)險(xiǎn),雖然CPSS單用的效益顯著低于其與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用,但其用藥風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低,CPSS單用的效益風(fēng)險(xiǎn)總值高于CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥的概率為94.84%,因此,CPSS單用優(yōu)于其與常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用。
本研究采用MCDA定量模型框架,量化分析評(píng)價(jià)CPSS治療RA的效益與風(fēng)險(xiǎn),研究結(jié)果表明,臨床采用CPSS單用或聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥方案治療RA,均能使患者獲益明顯,因此CPSS可作為RA治療手段的重要補(bǔ)充。同時(shí),針對(duì)CPSS聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥的治療方案,臨床應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)其用藥風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控,尤其當(dāng)RA患者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接受程度較低(RA患者為兒童,患有精神類疾病、肝腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等情況)時(shí),不建議中西聯(lián)合用藥。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
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Benefit-risk assessment of traditional Chinese medicine compound preparation offor rheumatoid arthritis
HUANG Qian-qian1, WANG Tao1, KANG Qi1, 2, CHEN Yang1, QU Li-ping1, ZOU Wen-jun1
1. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Sichuan College of Traditional Chinese Medicine, Mianyang 621000, China
To quantitatively evaluate and compare the benefit and risk of traditional Chinese medicine compound preparation of(CPSS) alone and combined with conventional western medicine in the treatment of rheumatoid arthritis (RA), in order to provide reference for clinical rational drug use.The clinical randomized controlled trial (RCT) of CPSS for RA in the databases of CNKI, VIP, Wanfang, CBM, Embase, Cochrane library, and PubMed were searched by computer, and Review Manager 5.3 was used to merge the data to obtain the utility value of each indicator. And then, the multi-criteria decision analysis (MCDA) model evaluation system for the treatment of RA with CPSS was established and Hiview3 was used to calculate the benefit value, risk value and total benefit-risk value of CPSS alone and in combination with conventional western medicine. Finally, with the help of Crystal Ball embedded in Excel for Monte Carlo simulation, the 95% CI and the probability of the difference between the benefit risks of the two medication options were calculated, and the evaluation results were optimized.A total of 27 RCTs were included in this study. The quantitative evaluation results of the MCDA model showed that the benefit of the CPSS alone was lower than its combination with conventional western medicine, the benefit difference was ?13 [95% CI (?23, ?3)], and the probability of the difference being greater than zero was 0.47%; but the risk of its medication was significantly reduced, the risk difference was 26 [95% CI (13, 42)], and the probability that the difference greater than zero was 100%. When the first-level indicator benefit and risk weights of the two regimens account for 50% each, the total benefit-risk value of the CPSS alone and in combination with conventional western medicines was 40 and 34, respectively, with a difference of 6 [95% CI (?1, 16)], the overall situation of the single use of CPSS was superior to its combined conventional western medicine with a probability of 94.84%, and the evaluation result was stable.The use of CPSS alone or in combination with western medicine to treat RA has obvious benefits for patients, and can be used as an important supplement to the treatment of RA. However, when the patient’s acceptance of the risk of medication is low, the combination of Chinese and Western medicine is not recommended.
; traditional Chinese medicine compound preparation; rheumatoid arthritis; benefit-risk assessment; multi-criteria decision analysis
R285.64
A
0253 - 2670(2021)02 - 0495 - 12
10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.023
2020-07-20
四川省科技廳省青年科技創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)專項(xiàng)(2017TD0001)
黃倩倩(1994—),女,碩士研究生,從事中藥理論與應(yīng)用研究。Tel: 18482102461 E-mail: huangqianqian@stu.cdutcm.edu.cn
鄒文俊,女,教授,博士生導(dǎo)師,醫(yī)學(xué)博士,從事中藥基礎(chǔ)理論及應(yīng)用研究。Tel/Fax: (028)61800237 E-mail: zouwenjun@163.com
瞿禮萍,女,博士后,從事中藥標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際化研究。Tel/Fax: (028)61800237 E-mail: quliping2018@163.com
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