中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會循證專業(yè)委員會

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）是新生兒期一種嚴(yán)重的胃腸道疾病，也是新生兒重要的死亡原因之一，存活患兒可能遺留短腸綜合征、腸狹窄及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等后遺癥。據(jù)報道，在新生兒重癥監(jiān)護室，NEC 的發(fā)病率為2%～5%，其中極低出生體重（very low birth weight, VLBW）兒發(fā)病率為4.5%～8.7%，病死率為20%～30%，超低出生體重（extremely low birth weight, ELBW）兒病死率則高達30%～50.9%[1-3]。早期識別NEC 臨床表現(xiàn)、及時診斷和治療，對降低NEC 病死率極為重要。本指南基于目前可獲取的證據(jù)制定NEC 臨床診療方案，為NEC 的診斷和防治提供證據(jù)和參考。

本指南系統(tǒng)檢索了從各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年8 月1 日的相關(guān)文獻，其中英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Web of Science、The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。本指南的文獻證據(jù)水平和推薦等級采用推薦分級評估、制定與評價方法（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE），將證據(jù)質(zhì)量分為“高、中、低和極低”4 個等級（表1），推薦強度分為“強推薦”和“弱推薦”2 個等級[4]?！皬娡扑]”指當(dāng)干預(yù)措施明確顯示利大于弊或弊大于利時所作推薦；“弱推薦”指當(dāng)利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)時所作推薦。

本指南（國際實踐指南注冊號：IPGRP-2020CN004）的目標(biāo)使用者為新生兒內(nèi)外科醫(yī)生、護理人員等，適用人群為新生兒。

NEC 定義和分期[5]：NEC 是新生兒期嚴(yán)重的胃腸道疾病，臨床上主要表現(xiàn)為腹脹、嘔吐、腹瀉、便血，可出現(xiàn)休克或多器官功能衰竭，腹部X 線檢查以腸壁積氣為特征。NEC 分期依據(jù)修正Bell-NEC 分級法，分為Ⅲ期（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb）。

表1 GRADE 證據(jù)等級[4]

1 NEC 的預(yù)防

推薦意見1：推薦有早產(chǎn)風(fēng)險的母親產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（A 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：推薦早產(chǎn)兒延遲結(jié)扎臍帶（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見3：推薦使用布洛芬關(guān)閉早產(chǎn)兒合并血流動力學(xué)改變的動脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA）（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見4：推薦避免ELBW 兒持續(xù)較低的血氧飽和度（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見5：不推薦母親哺乳期補充益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC（C 級證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見6：不推薦常規(guī)添加益生菌預(yù)防NEC（B 級證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見7：不推薦常規(guī)添加乳鐵蛋白預(yù)防NEC（C 級證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見8：不推薦使用免疫球蛋白預(yù)防NEC（C 級證據(jù)，強推薦）。

產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素可促進胎肺成熟，減少新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome, RDS）的發(fā)生。2019 年歐洲早產(chǎn)兒RDS防治指南推薦，對于所有孕周＜34 周有可能發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦，產(chǎn)前給予1 個療程糖皮質(zhì)激素[6]。一項Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，具有早產(chǎn)風(fēng)險的產(chǎn)婦產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素可減少早產(chǎn)兒RDS的發(fā)生，同時還降低了NEC 的發(fā)生風(fēng)險[7]。

歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會[6]和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會[8]均推薦對不需要窒息復(fù)蘇的新生兒延遲至少30～60 s 結(jié)扎臍帶。研究發(fā)現(xiàn)，延遲結(jié)扎臍帶可增加新生兒血容量，增加腸黏膜血供，減少腸黏膜缺血缺氧性損傷，從而降低早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率[9-10]。

在VLBW 兒中，動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）發(fā)病率為30%，僅30% PDA 在生后10 d 內(nèi)自行關(guān)閉，而合并hsPDA 則難以自行關(guān)閉[11]。因hsPDA 可能存在大量左向右分流，可引起肺水腫及腸道供血不足，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒NEC、支氣管肺發(fā)育不良等嚴(yán)重合并癥。2020 年中國《早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良臨床管理專家共識》推薦，對于合并hsPDA 患兒采用環(huán)氧化酶抑制劑進行藥物關(guān)閉[12]。吲哚美辛是最早用于關(guān)閉PDA 的環(huán)氧化酶抑制劑，但吲哚美辛可能導(dǎo)致流向多個器官的血流減少，引起腎功能損傷、胃腸出血或穿孔、血小板功能改變和腦血流障礙等[13]。布洛芬是另一種環(huán)氧化酶抑制劑，其胃腸道及腦血流動力學(xué)副作用較吲哚美辛發(fā)生率低。一項Cochrane 系統(tǒng)評價比較了吲哚美辛和布洛芬治療早產(chǎn)兒PDA 的作用，發(fā)現(xiàn)口服布洛芬不僅可有效關(guān)閉PDA，還可降低早產(chǎn)兒發(fā)生NEC 的風(fēng)險[14]。對乙酰氨基酚也是常用的環(huán)氧化酶抑制劑。系統(tǒng)評價顯示，對乙酰氨基酚45～60 mg/(kg · d)，持續(xù)2～7 d 可有效關(guān)閉PDA，且腸道出血及腎臟損傷發(fā)生率比布洛芬更低[15]，但該劑量遠高于新生兒鎮(zhèn)痛和發(fā)熱的推薦劑量。有研究認為，大劑量使用對乙酰氨基酚超過2 d 可能導(dǎo)致患兒肝衰竭[16]。而且，分層分析發(fā)現(xiàn)，早期使用對乙酰氨基酚對超早產(chǎn)兒關(guān)閉PDA 的初始成功率（27%）明顯低于布洛芬（48%）[17]。因此，目前臨床上仍多使用布洛芬關(guān)閉早產(chǎn)兒hsPDA。

關(guān)于ELBW 兒的適宜血氧飽和度尚有爭議。研究發(fā)現(xiàn)，低血氧飽和度（85%～89%）與較高的血氧飽和度（91%～95%）相比，可減少需要治療的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）；但兩者在患兒腦癱、失明發(fā)生率及糾正胎齡18～24 月齡時的病死率方面無明顯差異；相比血氧飽和度91%～95%組，低血氧飽和度組患兒在新生兒期的病死率及嚴(yán)重NEC 的發(fā)生風(fēng)險更高[18]。因此，推薦避免ELBW 兒持續(xù)較低的血氧飽和度。

有研究發(fā)現(xiàn)，母親口服益生菌可通過乳汁分泌改變早產(chǎn)兒腸道微生物群，還可增加乳汁中的轉(zhuǎn)化生長因子和IgA 的含量，增強早產(chǎn)兒腸道免疫功能[19]。但Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，母親哺乳期給予益生菌并未降低NEC 發(fā)生率及嚴(yán)重程度[20]。因此不推薦母親補充益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC。

腸道微生態(tài)失調(diào)，益生菌的破壞和潛在致病菌的過度生長是早產(chǎn)兒NEC發(fā)生的重要原因[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物群中富含雙歧桿菌和乳酸菌[23]，而配方奶喂養(yǎng)嬰兒腸道內(nèi)更容易定植大腸桿菌、艱難梭菌等非益生菌[24]。多個研究及系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，益生菌可降低早產(chǎn)兒NEC、敗血癥發(fā)生率及新生兒病死率[25-28]。2020 年歐洲兒科胃腸肝病和營養(yǎng)學(xué)會推薦在安全的情況下，給予早產(chǎn)兒雙歧桿菌等益生菌可降低早產(chǎn)兒發(fā)生NEC 的風(fēng)險[29]。但一項多中心隨機對照研究（randomized controlled trial, RCT；n=1 315）發(fā)現(xiàn)，早期給予雙歧桿菌（BBG-001）并未降低早產(chǎn)兒NEC 和敗血癥的發(fā)生風(fēng)險[30]。迄今益生菌應(yīng)用于NEC 預(yù)防的最佳菌株、劑量和給藥時間尚無一致意見。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌菌株也可引起敗血癥[31-34]。因此益生菌用于早產(chǎn)兒NEC 預(yù)防的作用還需進一步研究。

乳鐵蛋白是一種鐵結(jié)合糖蛋白，它不僅參與鐵轉(zhuǎn)運，還具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等功能，被認為是一種很好的營養(yǎng)物質(zhì)[35]。多中心隨機對照研究及Cochrane 系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)喂養(yǎng)添加乳鐵蛋白可降低晚發(fā)型敗血癥發(fā)生率，但住院時間、NEC 發(fā)生率、病死率并無差異[36-37]。因此，乳鐵蛋白對NEC 有無預(yù)防作用還需要更多高質(zhì)量研究的證據(jù)。

口服免疫球蛋白對胃腸道黏膜有保護作用，抑制促炎因子的釋放可對抗胃腸道感染，可能會預(yù)防NEC 的發(fā)生。但關(guān)于口服免疫球蛋白對NEC預(yù)防的研究報道不一致。有研究發(fā)現(xiàn)，口服IgA或IgG 可降低早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率[38]。但多中心雙盲RCT 及Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，口服免疫球蛋白并不能降低NEC 發(fā)生率及嚴(yán)重程度[39-40]。也有研究認為靜脈補充免疫球蛋白可增加早產(chǎn)兒免疫力，可能會降低NEC 發(fā)生風(fēng)險[41]。但2020 年一項Cochrane 系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，靜脈預(yù)防性使用免疫球蛋白并不能減少早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率[42]。故不推薦使用免疫球蛋白用于預(yù)防早產(chǎn)兒NEC。

2 預(yù)防NEC 的喂養(yǎng)策略

2.1 乳類選擇

推薦意見1：推薦首選親母母乳喂養(yǎng)，當(dāng)其不足或缺乏時，使用捐贈人乳替代（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：在親母母乳或捐贈人乳不足或缺乏情況下，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)配方奶，不推薦常規(guī)使用水解蛋白配方奶（C 級，弱推薦）。

母乳含有多種糖蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶等抗微生物活性物質(zhì)，有助于新生兒抵抗微生物感染。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）及新生兒喂養(yǎng)指南中均推薦首選親母母乳喂養(yǎng)[43]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相比早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)，親母母乳喂養(yǎng)可降低早產(chǎn)兒NEC 發(fā)生風(fēng)險（OR=0.62，95%CI：0.51～0.77）[44]。早產(chǎn)兒母親可能出現(xiàn)泌乳激活延遲，導(dǎo)致產(chǎn)后14 d 內(nèi)泌乳量不足[45]。當(dāng)親母母乳不足時，推薦使用捐贈人乳。一項Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒發(fā)生NEC 風(fēng)險為捐贈人乳喂養(yǎng)嬰兒的1.87 倍[46]。因此，推薦首選親母母乳喂養(yǎng)，當(dāng)其不足或缺乏時，使用捐贈人乳替代。

在缺乏親母母乳或捐贈人乳時，有研究者認為水解蛋白配方奶分子量小，能較好促進胃排空、腸轉(zhuǎn)運及小腸酶活性，可減少早產(chǎn)兒腸道并發(fā)癥的發(fā)生[47]。但新近一項Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)配方奶喂養(yǎng)，水解蛋白配方奶喂養(yǎng)并不減少早產(chǎn)兒發(fā)生NEC 的風(fēng)險，且水解蛋白喂養(yǎng)組的體重增長速度較慢[48]。

2.2 母乳強化劑的使用

推薦意見1：推薦按個體化原則添加母乳強化劑（human milk fortifier, HMF）（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：推薦根據(jù)可獲得性，選擇人乳或牛乳來源的HMF（B 級證據(jù)，強推薦）。

HMF 包含了多種營養(yǎng)素，在母乳中添加HMF 可滿足早產(chǎn)兒的生長發(fā)育需求，減少宮外發(fā)育遲緩?！对绠a(chǎn)兒母乳強化劑使用專家共識》建議，出生體重＜1 800 g 的早產(chǎn)兒，母乳喂養(yǎng)量達50～80 mL/(kg · d)時開始在母乳中添加HMF[49]。《早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床診療指南（2020）》指出，添加HMF 不會增加早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受（feeding intolerance, FI）的風(fēng)險，推薦按個體化原則添加HMF[50]。Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，HMF 可增加體重、身長、頭圍的增長速度，且不會增加NEC的風(fēng)險[51]。故推薦按照個體化原則添加HMF。

HMF 多來源于巴氏消毒的人乳及牛乳。關(guān)于人乳來源或牛乳來源的HFM 對早產(chǎn)兒NEC 發(fā)生率是否有影響，尚無統(tǒng)一結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)，使用牛乳來源的HFM 早產(chǎn)兒發(fā)生NEC 的風(fēng)險較高[52]。但一項Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，牛乳來源和人乳來源的HMF 對于新生兒NEC 及嚴(yán)重程度發(fā)生的風(fēng)險、體重增長及病死率無明顯差異[53]。故推薦根據(jù)可獲得性，選擇人乳或牛乳來源的HMF。

2.3 喂養(yǎng)方式

推薦意見1：推薦早期微量喂養(yǎng)（C 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：推薦根據(jù)患兒耐受度，按個體化原則進行積極喂養(yǎng)加量（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見3：推薦間斷性喂養(yǎng)（B 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見4：不推薦常規(guī)監(jiān)測早產(chǎn)兒胃殘余量（B 級證據(jù)，弱推薦）。

《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[54]及加拿大的《極低出生體重兒喂養(yǎng)指南》[43]均推薦早期微量喂養(yǎng)促進腸道成熟。研究發(fā)現(xiàn)，給予VLBW 兒10～20 mL/(kg · d)的初始微量喂養(yǎng)，持續(xù)3～7 d，可降低NEC 的發(fā)生率[55]。但兩項RCT 發(fā)現(xiàn)，初始積極喂養(yǎng)[≥30 mL/(kg · d)]可縮短VLBW 兒達到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)時間而不增加NEC 的發(fā)生率[56-57]。目前對于早期微量喂養(yǎng)還是積極喂養(yǎng)尚有爭議，需更大樣本的高質(zhì)量研究提供證據(jù)。

關(guān)于奶量增加速度尚無統(tǒng)一定論?！睹绹鴺O低出生體質(zhì)量兒壞死性小腸結(jié)腸炎管理指南》推薦VLBW 兒奶量增加速度為15～35 mL/(kg · d)[58]。2019年一項大樣本RCT（n=2 804）研究發(fā)現(xiàn)，相比加奶速度為18 mL/(kg · d)，加奶速度為30 mL/(kg · d)的VLBW 兒NEC 的 發(fā) 生 率 并 未 增 加[59]。 一項Cochrane 系統(tǒng)評價顯示，相比奶量緩慢增加[15～20 mL/(kg · d)]，奶量快速增加[30～40 mL/(kg · d)]并不增加VLBW 兒NEC 的發(fā)生率，且還能提前1～5 d 達到全腸道喂養(yǎng)，而緩慢增加喂養(yǎng)量還可能增加侵襲性感染的風(fēng)險[60]。故推薦根據(jù)患兒耐受度、喂養(yǎng)速度采用個體化原則積極進行喂養(yǎng)加量。

間斷性喂養(yǎng)是指間隔2～3 h 喂養(yǎng)15～30 min，而持續(xù)喂養(yǎng)是指連續(xù)20～24 h 持續(xù)泵奶喂養(yǎng)。系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)，兩種喂養(yǎng)方式喂養(yǎng)的新生兒NEC發(fā)生風(fēng)險無明顯差異[61-62]。但持續(xù)喂養(yǎng)方式達到全腸道喂養(yǎng)的時間較間斷性喂養(yǎng)更長，還可能導(dǎo)致嬰兒胃腸道激素紊亂和生長抑制[63]。故僅在早產(chǎn)兒不能耐受間斷喂養(yǎng)時考慮采用持續(xù)泵奶喂養(yǎng)。

NEC 早期可表現(xiàn)為胃殘余量增多。通過發(fā)現(xiàn)胃殘余量或殘余液顏色的改變有助于NEC 的早期診斷，因此一些NICU 把監(jiān)測早產(chǎn)兒胃殘余量作為常規(guī)[64]。新近一項RCT 研究發(fā)現(xiàn)，沒有進行常規(guī)監(jiān)測胃殘余量組患兒的喂養(yǎng)增加速度明顯增快、腹脹次數(shù)減少、住院時間縮短，且不增加NEC 的發(fā)生率[65]。Cochrane 系統(tǒng)評價也顯示，常規(guī)監(jiān)測胃殘余量并不降低早產(chǎn)兒NEC 發(fā)生率，且增加了喂養(yǎng)中斷的風(fēng)險[66]。故不推薦常規(guī)監(jiān)測早產(chǎn)兒胃殘余量。

3 NEC 的診斷

推薦意見1：推薦臨床疑似NEC 患兒行腹部X 線檢查（C 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：推薦超聲檢查用于動態(tài)觀察腹部體征改變（C 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見3：推薦監(jiān)測血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、白細胞介素6（interleukin-6, IL-6）及血氣分析（C 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見4：推薦疑似腸穿孔伴腹水患兒行診斷性腹腔穿刺（C 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見5：推薦近紅外光譜（near-infrared spectroscopy, NIRS）監(jiān)測腸道氧合（C 級證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見6：不推薦常規(guī)檢測糞鈣衛(wèi)蛋白（C級證據(jù)，弱推薦）。

腹部X 線片作為NEC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，具有較高的特異度，但靈敏度較低。NEC 患兒腹部X線片可出現(xiàn)腸腔擴張、腸袢固定、腸壁積氣、門靜脈積氣、腹腔積液、氣腹等征象。檢測結(jié)果受胎齡及體重影響。一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，NEC Ⅱ期及以上足月患兒的腹部X 線片均可檢測出腸壁積氣，但在胎齡≤26 周者檢出率僅29%。同樣，門脈積氣在足月兒中的檢出率也明顯高于胎齡≤26 周的患兒（47% vs 10%）[67]。因此，對X 線檢測陰性的早產(chǎn)兒必須密切結(jié)合臨床并輔以其他檢測手段。

床旁腹部超聲檢查（abdominal ultrasonography,AUS）因其無創(chuàng)、無輻射、可床旁動態(tài)監(jiān)測等特點，已在臨床逐漸開展應(yīng)用。2017 年國際新生兒聯(lián)盟會議提出將AUS 作為NEC 診斷的重要影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[68]。AUS 可很好顯示腸壁回聲、腸蠕動、腸壁血流灌注、腸壁積氣、腹腔積液、游離氣體等征象，靈敏度、特異度分別達70%及80%[69]。研究顯示AUS 在判斷腸壞死（76.9% vs 38.5%）、腸穿孔（61.5% vs 15.4%）的靈敏度均高于X線檢查[70]。

CRP、PCT、IL-6 是非特異性炎癥指標(biāo)，在NEC Ⅲ期患兒均明顯高于Ⅱ期及Ⅰ期患兒[71-72]。CRP 持續(xù)增高是NEC 患兒需要手術(shù)治療的高危因素[73]。中性粒細胞減少（＜2×109/L）、桿狀核增多（比例＞0.2）、血小板減少（＜50×109/L）、血氣分析提示酸中毒（pH＜7.25）多見于病情進展的NEC 患兒，與NEC 患兒預(yù)后不良有關(guān)[74-75]。因此，當(dāng)疑似NEC 時應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、CRP、PCT、IL-6、血氣分析，有利于病情變化的評估。

診斷性腹腔穿刺是明確NEC 腸道壞死及穿孔的重要手段之一。研究發(fā)現(xiàn)腹腔穿刺液細菌培養(yǎng)陽性，提示腸道壞死的可能[76]。外觀混濁、白細胞增多的腹膜液多提示腸穿孔的可能[76]。2016 年中國《新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)治療專家共識》指出，腹腔穿刺發(fā)現(xiàn)膽汁、糞汁或血性腹水是手術(shù)探查的指征[77]。因此，推薦疑似腸穿孔伴腹水患兒行診斷性腹腔穿刺。

NIRS 是一種無創(chuàng)檢測技術(shù)，可監(jiān)測局部組織氧合及血流動力學(xué)情況。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，NEC 早產(chǎn)兒腸道氧飽和度明顯降低，并顯示腹部NIRS 監(jiān)測可作為早產(chǎn)兒NEC 早期診斷和指導(dǎo)治療的有效工具[78]。在ELBW 兒中，腸道氧飽和度＜30%的患兒發(fā)生NEC 的風(fēng)險明顯增高[79]。但現(xiàn)有研究納入樣本量較少，還需要多中心RCT來證實NIRS 在NEC 診斷中的作用。

鈣衛(wèi)蛋白主要來自中性粒細胞，具有直接抗病原微生物的作用，存在于各種體液和糞便中，糞鈣衛(wèi)蛋白的濃度大約是血漿鈣衛(wèi)蛋白的6 倍。糞鈣衛(wèi)蛋白對炎性腸病具有很高的陽性預(yù)測價值及靈敏度，已被美國胃腸病學(xué)會推薦為炎性腸病的重要輔助診斷指標(biāo)之一[80]。一項系統(tǒng)評價顯示，NEC患兒糞鈣衛(wèi)蛋白的水平明顯升高[81]。但另有研究發(fā)現(xiàn)正常早產(chǎn)兒生后第1 周糞鈣衛(wèi)蛋白水平較高，且生后5 周內(nèi)糞鈣衛(wèi)蛋白水平個體間差異大，因此糞鈣衛(wèi)蛋白在NEC 早期診斷中的價值有限[82-83]。

4 NEC 內(nèi)科常規(guī)治療

推薦意見 1：推薦對疑似及確診NEC 患兒禁食（D 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見 2：推薦對疑似及確診NEC 患兒進行胃腸減壓（D 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見 3：推薦對疑似及確診NEC 患兒可經(jīng)驗性使用廣譜抗生素（C 級證據(jù)，強推薦）。

禁食是NEC 治療的關(guān)鍵措施之一，停止喂養(yǎng)可減輕腸道內(nèi)容物對腸道的壓力。關(guān)于NEC患兒禁食時間尚有爭議，多推薦禁食時間為7～10 d[5,84]。但有研究認為禁食＜7 d 并不增加NEC復(fù)發(fā)、腸道狹窄及病死率[84-86]。

胃腸減壓可促進腸道休息，多推薦NEC 患兒早期胃腸減壓5,58,87]，但對胃腸減壓持續(xù)時間尚無明確界定。推薦腸麻痹緩解，且腹部攝片不再顯示腸壁積氣后停止胃腸減壓[88]。目前對禁食及胃腸減壓的證據(jù)來源等級較低，禁食和胃腸減壓的持續(xù)時間還需要更多高質(zhì)量證據(jù)支持。

據(jù)報道，30%～40%的NEC 患兒可合并敗血癥[89-90]，在NEC 患兒的血液及腹膜液中可分離出大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、梭狀芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等病原體[91]。故推薦對疑似及確診NEC 患兒常規(guī)使用抗生素?？股氐倪x擇應(yīng)覆蓋新生兒敗血癥常見病原菌。國內(nèi)報道NEC抗生素選擇以甲硝唑、碳青霉烯類、頭孢類居多[92]。

對NEC 患兒血培養(yǎng)或腹水培養(yǎng)陽性病例的病原菌分析發(fā)現(xiàn)，G-桿菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等為主。G+球菌以凝固酶陰性葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌為主。藥敏試驗提示G-桿菌對碳青霉烯類的敏感性為80%，G+球菌對萬古霉素的敏感性為100%[88-89]。關(guān)于抗生素療程尚無統(tǒng)一意見，多推薦7～14 d[91]。

既往報道，加用甲硝唑抗厭氧菌治療NEC 具有更好的療效[93]。但一項多中心隊列研究顯示，加用甲硝唑治療組與對照組相比，患兒病死率、腸道并發(fā)癥發(fā)生率并無差異[94]。我國單中心研究報道結(jié)果與之一致[95]。因此，是否加用甲硝唑抗厭氧菌治療NEC 尚無定論，需進一步研究以明確。

5 NEC 外科手術(shù)治療

推薦意見1：推薦外科手術(shù)絕對指征：腸穿孔（C 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：推薦外科手術(shù)相對指征：內(nèi)科保守治療無效或病情進展（C 級證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見3：推薦具有手術(shù)指征且能耐受手術(shù)的NEC 患兒，首選剖腹探查術(shù)，僅對無法耐受剖腹探查術(shù)的患兒考慮選用腹腔引流術(shù)（C 級證據(jù)，弱推薦）。

大約30%～50%的NEC 患兒需要外科手術(shù)干預(yù)[96]。新生兒科醫(yī)生應(yīng)及時識別外科手術(shù)指征，為患兒爭取最佳治療時機以改善預(yù)后。雖然對NEC 外科手術(shù)指征尚有爭議，但多個研究及我國《新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)治療專家共識》均認為腸穿孔是外科手術(shù)的絕對指征[77,97-98]。當(dāng)腸穿孔在X 線檢查氣腹征象不明顯時應(yīng)結(jié)合AUS 檢查結(jié)果[95]，必要時行診斷性腹腔穿刺檢查。

當(dāng)患兒出現(xiàn)腹脹、便血加重，體格檢查發(fā)現(xiàn)腹部包塊、低血壓，實驗室檢查提示粒細胞減少、血小板減少、CRP 或PCT 升高、酸堿平衡紊亂、電解質(zhì)紊亂，腹部影像學(xué)檢查提示腹水、固定腸袢、腸蠕動減少或消失等時，提示內(nèi)科保守治療無效或病情進展，需要考慮手術(shù)治療[71,97]。

NEC 主要手術(shù)方式包括剖腹探查術(shù)及腹腔引流術(shù)。剖腹探查術(shù)主要是切除壞死腸管，而腹腔引流術(shù)創(chuàng)傷更小。雖然有RCT 研究或Meta 分析均顯示兩種手術(shù)方式在NEC 病死率方面無明顯差異[99-101]，但有研究發(fā)現(xiàn)單純采用腹腔引流可能導(dǎo)致更多NEC 患兒遺留腸狹窄等并發(fā)癥，降低了存活率[102-104]。因此對能耐受剖腹探查術(shù)患兒推薦選用剖腹探查術(shù)，僅對無法耐受剖腹探查術(shù)的患兒考慮選用腹腔引流術(shù)。

6 NEC 患兒重啟喂養(yǎng)策略

推薦意見1：推薦NEC 患兒重啟喂養(yǎng)首選人乳（D 級證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：推薦若人乳缺乏或不足，采用標(biāo)準(zhǔn)配方奶，不能耐受時，可選用深度水解蛋白配方奶（D 級證據(jù)，弱推薦）。

目前關(guān)于NEC 患兒重啟腸內(nèi)喂養(yǎng)的研究少。重啟喂養(yǎng)時推薦首選人乳喂養(yǎng)，初始喂養(yǎng)量＜20 mL/(kg · d)，根 據(jù) 患 兒 情 況，可 按 照10～20 mL/(kg · d)的速度增加喂養(yǎng)量[105]。

因水解蛋白配方奶的分子小、滲透壓低，腸道吸收更好[106]，較多臨床醫(yī)師在NEC 患兒重啟喂養(yǎng)時選擇水解蛋白配方奶[107]。但一項RCT 發(fā)現(xiàn)，含整蛋白的標(biāo)準(zhǔn)配方奶和水解蛋白配方奶在腸道吸收方面并無差異，且整蛋白對于促進腸道代償更有效[108]。因此推薦，若人乳缺乏或不足，采用標(biāo)準(zhǔn)配方奶喂養(yǎng)。當(dāng)患兒不能耐受標(biāo)準(zhǔn)配方奶時，可選用深度水解蛋白配方奶[105,109]。

7 小結(jié)

NEC 是新生兒嚴(yán)重疾病，積極預(yù)防、早期識別及規(guī)范治療是減少NEC 發(fā)生、提高NEC 患兒存活率及改善其預(yù)后的關(guān)鍵。本指南基于現(xiàn)有國內(nèi)外文獻報道，根據(jù)GRADE 方法進行證據(jù)分級，并經(jīng)同行專家認真討論后形成，為臨床工作者提供參考。本指南的推薦意見匯總見表2。

本文共有30 條推薦意見，其中A1 級1 條（3%），B1 級8 條（27%），B2 級2 條（7%），C1 級8 條（27%），C2 級7 條（23%），D1 級3條（10%），D2 級1 條（3%）。高等級證據(jù)較少，這可能與NEC 是新生兒危重癥，RCT 開展較困難有關(guān)。該指南呈現(xiàn)的是現(xiàn)有可獲得的最佳證據(jù)，擬3 年更新一次。

表2 NEC 診療指南建議

執(zhí)筆人：黃蘭、熊濤、唐軍、封志純、母得志

本指南編寫專家委員會（排名不分先后）：北京大學(xué)第三醫(yī)院（童笑梅、邢燕）、北京市朝陽區(qū)婦幼保健院（劉敬）、北京兒童醫(yī)院（黑明燕）、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（王建輝）、成都市婦女兒童中心醫(yī)院（巨容）、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（陳超）、福建省廈門市婦幼保健院（林新祝）、福建省泉州市人民醫(yī)院（張玲玲）、廣東省婦幼保健院（楊潔）、廣東省人民醫(yī)院（何少茹）、廣東省中山市人民醫(yī)院（楊秀芳）、甘肅省婦幼保健院（毛寶宏、易彬）、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院（郭小芳）、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（周偉）、貴州省婦幼保健院（劉玲）、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（王竹穎）、河北省兒童醫(yī)院（馬莉）、黑龍江省醫(yī)院（孫清梅）、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（劉漢楚、肖晗）、湖北省婦幼保健院（夏世文）、佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院（孟慶云）、江蘇省徐州市兒童醫(yī)院（盧國增）、昆明市兒童醫(yī)院（李楊方）、南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（周曉玉）、南京市婦幼保健院（韓樹萍）、南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院（朱娟）、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（梅花）、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（李莉、胡曉明）、山西省兒童醫(yī)院（劉克戰(zhàn)）、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（盧憲梅）、山東省青島市婦女兒童醫(yī)院（劉秀香）、上海市兒童醫(yī)院（裘剛）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（何振娟）、深圳市婦幼保健院（楊傳忠）、石家莊白求恩國際和平醫(yī)院（劉芳）、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（黃蘭、熊濤、唐軍、母得志）、四川大學(xué)華西醫(yī)院（吳楊）、四川省自貢市婦幼保健院（鄧剛）、天津醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（鄭軍）、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（劉俐）、西北婦女兒童醫(yī)院（李占魁）、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（康蘭）、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（俞惠民、陳正）、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（李明霞）、銀川市第一人民醫(yī)院（陳彥香）、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（程秀永）、中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院（張雪峰）、中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心八一兒童醫(yī)院（封志純）、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（岳少杰）。

特別志謝：衷心感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心李幼平教授在指南設(shè)計、證據(jù)分析及指南寫作中給予的支持和幫助。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突；不存在商業(yè)利益沖突。