蘇霽清

胃癌在臨床上較常見，該病具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響患者的日常生活與生存質(zhì)量［1］。胃癌在早期常采用手術(shù)治療，通過切除腫瘤組織延緩病情進(jìn)展，提升患者的生存質(zhì)量。但是當(dāng)病情發(fā)展到中晚期或者出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移后，手術(shù)方案不可取，往往采用化療手段進(jìn)行治療。紫杉醇、氟尿嘧啶是臨床上常用的胃癌化療藥物，但常規(guī)的紫杉醇水溶性較差，再加藥物毒副作用較大，因此，臨床常使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇來代替紫杉醇。臨床發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床療效確切，可改善患者預(yù)后［2］。本研究旨在探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療胃癌轉(zhuǎn)化中的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為晚期胃癌；近1 個月未接受化療治療或其他影響本研究結(jié)果的治療方式；患者及家屬愿意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎等器官存在嚴(yán)重器質(zhì)性病變；并發(fā)其他惡性腫瘤疾病或者病灶轉(zhuǎn)移或化療禁忌或藥物過敏史；預(yù)計生存時間≤3 個月；患者精神異常，治療配合度較差。

1.2 一般資料 選取南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院2018 年10月—2020 年10 月收治的晚期胃癌患者80 例，隨機(jī)分為對照組與試驗組，各40 例。對照組中男22 例，女18 例；年齡32～80 歲，平均（54.2±4.3）歲；轉(zhuǎn)移情況：肺轉(zhuǎn)移8 例，肝轉(zhuǎn)移10 例，盆腔轉(zhuǎn)移10 例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12 例。試驗組中男23 例，女17 例；年齡33～80 歲，平均（54.3±4.3）歲；轉(zhuǎn)移情況：肺轉(zhuǎn)移7 例，肝轉(zhuǎn)移9 例，盆腔轉(zhuǎn)移11 例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13 例。2 組性別、年齡、轉(zhuǎn)移情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 對照組予以白蛋白結(jié)合型紫杉醇（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格：100 mg）聯(lián)合氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 ml：0.25 g）治療，具體方法為：（1）常規(guī)藥物治療：在開展白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療前，需給予患者西咪替丁+地塞米松+苯海拉明治療，防止水鈉潴留和過敏等情況的出現(xiàn)；同時給予患者服用昂丹司瓊，減輕患者惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；沿著患者的鎖骨下方進(jìn)行中心靜脈置管，做好化療準(zhǔn)備工作。（2）化療藥物治療：選取50 mg/m2白蛋白型紫杉醇進(jìn)行靜脈滴注，滴注時間為30 min，第1～8天；選取500 mg/m2氟尿嘧啶進(jìn)行靜脈滴注，第1～5 天。以14 d 為1 個周期，連續(xù)治療2 個周期。試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑甘露醇注射液（四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050141，規(guī)格：100 ml）治療，使用方法：選取130 mg/m2奧沙利鉑甘露醇注射液進(jìn)行靜脈滴注，第1 天。以14 d 為1 個周期，連續(xù)治療2 個周期。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組肝腎功能指標(biāo)〔膽紅素（TBiL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）以及血肌酐（SCr）〕、免疫功能指標(biāo)（CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值）、血清腫瘤標(biāo)志物〔癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）以及糖類抗原199（CA199）〕表達(dá)水平以及血清相關(guān)指標(biāo)〔血管內(nèi)皮生長因子C（VEGFC）、CD44v6、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）以及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）〕，檢測方法：①標(biāo)本采集方法：抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，靜置30 min 后進(jìn)行離心分離獲取血清。②肝腎功能指標(biāo)：選擇貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀（型號：AU580）檢測患者的TBiL、AST、ALT、UA、BUN 以及SCr水平。③免疫功能指標(biāo)：采用法國梅里埃Vidas 系列生產(chǎn)的全自動熒光免疫分析儀（型號：Mini-Vidas-Blue）檢測患者CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值。④血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平：采用SIEMENS 提供的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號：ADVIA Centaur XP）檢測血清CEA、CA724 以及CA199，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。⑤血清相關(guān)指標(biāo)：采用放射免疫法（試劑盒廠家：上海信帆生物科技有限公司）檢測患者VEGFC、CD44v6、TGF-β1 以及MMP-9。（2）觀察2 組毒副作用發(fā)生情況，仔細(xì)記錄外周神經(jīng)毒性、白細(xì)胞下降、貧血、惡心嘔吐以及便秘等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 肝腎功能與免疫功能指標(biāo) 治療前2 組ALT、AST、TBiL、UA、BUN、SCr、CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組ALT、AST、TBiL、UA、BUN、SCr 低于對照組，CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組治療前后肝腎功能與免疫功能指標(biāo)比較（）

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療前2 組CEA、CA724、CA199 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組CEA、CA724、CA199 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況（）

2.3 相關(guān)血清指標(biāo) 治療前2 組MMP-9、VEGFC、CD44v6、TGF-β1 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組MMP-9、VEGFC、CD44v6、TGF-β1 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后相關(guān)血清指標(biāo)比較（）

2.4 毒副作用 2 組外周神經(jīng)毒性、白細(xì)胞下降、貧血、惡心嘔吐以及便秘發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2 組毒副作用發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，早期胃癌患者的5 年生存率能夠達(dá)到90.00%以上，病情較輕的患者具有痊愈的可能性；而中晚期胃癌的5年存活率僅有10.0%～20.0%［3］。早期胃癌病變部位一般在黏膜層和黏膜下層，比較隱蔽，難以發(fā)現(xiàn)，很多患者在診斷為胃癌時已經(jīng)處于晚期，錯過手術(shù)根治的治療時期，對于晚期肺癌一般采用藥物化療的方式［4-5］。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑以及氟尿嘧啶是臨床治療胃癌的常用化療藥物，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇通過吞噬作用進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞內(nèi)，加快腫瘤細(xì)胞凋亡的速度，且紫杉醇被白蛋白包裹可以提高與血管內(nèi)皮細(xì)胞的親和力，減少毒副作用的發(fā)生［6］。奧沙利鉑屬于一種新型的鉑類衍生物，能夠迅速與DNA 相結(jié)合，抑制DNA 修復(fù)功能，促使腫瘤細(xì)胞迅速死亡。氟尿嘧啶是一種細(xì)胞周期特異性藥物，可以抑制DNA 的合成，且能夠通過抑制尿嘧啶與乳清酸摻入核糖核酸（RNA）來起到抑制RNA 合成的作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑以及氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促使腫瘤細(xì)胞死亡，從而延緩病情的進(jìn)展［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組經(jīng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療后，其ALT、AST、TBiL、UA、BUN、SCr 低于對照組，CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對照組，提示三者聯(lián)合用藥的效果更佳，可以保護(hù)患者的肝腎功能，增強(qiáng)患者的免疫功能。

血清CEA 是一種非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，具有較高的陽性檢出率，用于評估晚期胃癌的治療效果與預(yù)后情況。血清CA125 與CYFRA21-1 評估肺癌的特異度較高，特別適用于評估治療效果。田亞麗等［8］在研究中發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌的效果明顯，可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，本研究結(jié)果與之較為相似。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組CEA、CA724 以及CA199 低于對照組，表明晚期胃癌采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療的優(yōu)勢明顯。

VEGF 在內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖和腫瘤血管的形成中起著重要的作用，且腫瘤細(xì)胞的生長、發(fā)展與VEGF 的血管壁通透性息息相關(guān)。作為MMPs 家族的重要組成部分，MMP-9 的分子量是最大的，可有效干擾腫瘤細(xì)胞表面的細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞基底膜的正常生長，促使腫瘤細(xì)胞向周圍擴(kuò)散，不斷強(qiáng)化腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力［9］。作為一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，CD44v6 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵入淋巴系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)，促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移能力。TGF-β1 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，在胃癌組織中的表達(dá)水平較高，且胃癌病情隨著水平的升高而加重［10］。有研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的效果明顯，可有效降低血清MMP-9、CD44v6、VEGFC 以及TGF-β1 水平［1］。本研究發(fā)現(xiàn)，在MMP-9、CD44v6、VEGFC 以及TGF-β1 水平上，試驗組低于對照組；2 組外周神經(jīng)毒性、白細(xì)胞下降、貧血、惡心嘔吐以及便秘發(fā)生率間無差異，表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑以及氟尿嘧啶聯(lián)合使用可有效抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，減少毒副作用發(fā)生，提高了臨床用藥的安全性，使患者更容易接受。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療胃癌的臨床療效確切，可有效改善患者肝腎功能與免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，改善患者的血清指標(biāo)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。