趙會榮 李思源 李軍* 王雙 李佳佳 高群

1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，新疆 石河子 832000 2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000 3.上海楊浦區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200090 4.南陽第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，河南 南陽 473012 5.泰安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，山東 泰安 271000

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種以慢性高血糖為特征的全身代謝紊亂性疾病，遺傳易感性在該病的發(fā)展中扮演著重要角色[1]。骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種全身性骨疾病，其特點(diǎn)是骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[2]，女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是最常見的OP，與雌激素缺乏有關(guān)[3]。硬化蛋白(sclerostin，SOST)作為Wnt/β-cateni信號通路的抑制因子之一，是調(diào)節(jié)骨代謝和糖代謝的重要因子[4]，與其信號通路中的共受體LRP5/6具有較高的親和力，通過抑制Wnt信號通路激活，從而抑制骨的形成[5]，關(guān)于SOST蛋白表達(dá)水平與絕經(jīng)后T2DM女性骨代謝的關(guān)系及其診斷價(jià)值的研究鮮為報(bào)道。因此，本研究探討SOST蛋白表達(dá)水平與新疆絕經(jīng)后T2DM女性骨代謝的關(guān)系及其對OP的診斷價(jià)值，為預(yù)防T2DM合并OP的發(fā)生提供理論指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年7月至2019年7月，新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診收治的135例絕經(jīng)后女性為研究對象。研究過程中，T2DM按照1999年WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMD按照1994年WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨量正常：BMD與健康同性別峰值骨量的比較小于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即T值≥-1.0 SD；骨量減少：-2.5 SD

1.2 研究方法

對患者的年齡、身高、體重、腰圍、絕經(jīng)時(shí)間以及臀圍進(jìn)行記錄，計(jì)算BMI=體重/身高2(kg/m2)、腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍。禁食12 h，于次日晨抽取肘靜脈血5 mL。采用羅氏全自動生化分析儀(型號Modular DPP-H7600)測定鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；高壓液相色譜法(HPLC)測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；雙能X線吸收檢測(DXA)(型號為Prodigy)法測定腰椎L1-L4 BMD、股骨頸BMD；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)(購自武漢博士德生物有限公司)測定SOST蛋白的表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)的比較

2.1.1組間基線指標(biāo)的比較：與A組相比，B組和D組患者的年齡、絕經(jīng)年限高于A組，組間對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)?；€不齊同，采用協(xié)方差分析進(jìn)一步比較相關(guān)生化指標(biāo)。見表1。

表1 各組組間基線指標(biāo)比較

2.1.2經(jīng)協(xié)方差分析后組間各生化指標(biāo)的比較：與A組相比，糖代謝指標(biāo)的比較結(jié)果顯示，C組和D組的FPG和HbA1c高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；脂代謝指標(biāo)的比較結(jié)果顯示，B組和D組的TG低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BMD的比較結(jié)果顯示，B組和D組BMD低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 經(jīng)協(xié)方差分析后組間各生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of biochemical indexes among the groups after covariance analysis

2.2 組間SOST蛋白表達(dá)水平比較

研究結(jié)果顯示，與A組(277.261±251.144)相比，B組(785.507±366.941)和D組(884.056±631.041)的SOST蛋白表達(dá)水平高于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖1。

圖1 組間SOST蛋白表達(dá)水平比較Fig.1 Comparison of SOST protein expression levels among the groups

2.3 SOST蛋白表達(dá)水平與BMD的Pearson相關(guān)性分析

研究結(jié)果顯示，新疆絕經(jīng)后T2DM女性SOST蛋白表達(dá)水平與L1-L4 BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.239，P=0.005)；未發(fā)現(xiàn)SOST蛋白表達(dá)水平與股骨頸BMD相關(guān)。見圖2。

圖2 SOST蛋白水平與BMD的Pearson相關(guān)性分析Fig.2 Pearson correlation analysis between SOST protein level and BMD

2.4 SOST蛋白表達(dá)水平在診斷OP中的價(jià)值

通過繪制ROC曲線顯示，SOST蛋白表達(dá)水平診斷OP的最佳臨界點(diǎn)為0.479，其對應(yīng)的SOST蛋白水平為851.31 pg/mL，此時(shí)SOST蛋白表達(dá)水平診斷OP的敏感度為61.4%，特異性為86.5%，AUC為0.741(95%可信區(qū)間：0.656～0.827)。見圖3。

圖3 ROC曲線Fig.3 ROC curve

3 討論

OP的高發(fā)病率、高致殘率給人們帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]，絕經(jīng)后T2DM女性易并發(fā)OP[7]。目前尚不能確定T2DM可以導(dǎo)致BMD的降低。但越來越多的研究表明，T2DM可導(dǎo)致骨脆性的增加[8]，也可以促進(jìn)T2DM合并OP的發(fā)生[9]。T2DM并發(fā)OP其發(fā)病機(jī)制是多因素的，常受遺傳和環(huán)境因素的共同影響。Wnt信號通路是參與生物生長和發(fā)育的基礎(chǔ)信號通路，在細(xì)胞的生長、分化、增殖和凋亡中起重要作用[10]。SOST蛋白作為Wnt/β-cateni信號通路的抑制因子之一，是調(diào)節(jié)骨代謝和糖代謝的重要因子，與其信號通路中的共受體LRP5/6具有較高的親和力，通過抑制Wnt信號通路激活，從而抑制骨的形成[4-5]。SOST蛋白主要由骨細(xì)胞分泌[11]，SOST基因缺失的患者表現(xiàn)為骨量增加[12]。但目前關(guān)于SOST蛋白的研究結(jié)果尚不一致，在一項(xiàng)對老年婦女[13]的研究中發(fā)現(xiàn)，SOST蛋白表達(dá)水平與BMD和骨微結(jié)構(gòu)呈正相關(guān)，景春貝等[14]觀察到SOST蛋白與中老年T2DM患者腰椎和股骨頸的BMD無相關(guān)性。但是本研究進(jìn)行SOST蛋白表達(dá)水平與BMD的Pearson相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后T2DM女性SOST蛋白表達(dá)水平與BMD(L1-L4)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.239，P=0.005)，提示SOST蛋白高表達(dá)是腰椎BMD(L1-L4)降低的危險(xiǎn)因素，可能是由于SOST基因多態(tài)性或突變導(dǎo)致SOST蛋白高表達(dá)，競爭性結(jié)合LRP5/6，抑制Wnt信號通路的激活，從而導(dǎo)致BMD的降低。

程力等[15]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后T2DM女性合并OP者SOST 蛋白表達(dá)水平明顯增高。本研究在對新疆絕經(jīng)后T2DM女性的研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組(A組)相比，骨量異常組(B組)和T2DM伴骨量異常組(D組)的SOST蛋白表達(dá)水平高于對照組(A組)，提示新疆絕經(jīng)后T2DM女性SOST蛋白表達(dá)水平與骨代謝有關(guān)，且T2DM合并骨量異常患者SOST蛋白水平增高，與Juan等[16]研究結(jié)果一致，再次證實(shí)SOST蛋白與骨代謝密切相關(guān)，起抑制成骨細(xì)胞的作用，導(dǎo)致骨量減少。通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，SOST蛋白水平診斷OP的最佳臨界點(diǎn)取0.479，其對應(yīng)的SOST蛋白水平為851.31 pg/mL，有較大的AUC和更高的敏感性。因此，對于易發(fā)生骨量異常的高危人群予以早期篩查SOST蛋白水平并提前干預(yù)，有助于預(yù)防OP的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，新疆絕經(jīng)后T2DM女性SOST蛋白表達(dá)水平與骨代謝可能有關(guān)，且SOST蛋白高表達(dá)是腰椎BMD(L1-L4)降低的危險(xiǎn)因素。因此，對于絕經(jīng)后T2DM女性應(yīng)注意篩查，提早干預(yù)，預(yù)防OP的發(fā)生。