蔡毅 趙繼榮 朱換平 陳祁青 薛旭 馬同 張?zhí)忑?楊濤 李瑋農 張立存

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松(osteoporosis，OP)為脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)所引起的最常見的繼發(fā)癥狀之一[1-2]。SCI后，約75%的患者在損傷水平以下出現(xiàn)快速而嚴重的骨密度(bone mineral density，BMD)丟失，約有60%的SCI患者在損傷后1年內出現(xiàn)OP[3]。OP 主要以骨量減少、骨組織微結構退變?yōu)樘卣鱗4-6]，常導致患者骨折風險增大，從而對家庭造成了沉重負擔。如何有效地防治脊髓損傷繼發(fā)骨質疏松(SCI-induced osteoporosis，SIO)仍是臨床上一大難題。本文基于祖國醫(yī)學及現(xiàn)代研究，探討“腎藏精主骨生髓”理論與SIO發(fā)病機制之間的內在聯(lián)系及“補腎益髓”治則為指導下的臨床治療效果，以期為SIO的臨床研究提供理論基礎。

1 中醫(yī)“腎藏精主骨生髓”理論與SIO的發(fā)病機制探討

1.1 髓的認識及內涵

髓根據(jù)分布部位不同，可分為骨髓、脊髓、腦髓，屬于奇恒之府，皆由腎精化生，藏精氣而不瀉，是人體生理和病理的根本。歷代醫(yī)家認為腎精是多髓共病的本源，腎氣強則骨髓充盈，腎氣弱則骨枯髓減，腎不生髓則百病將至。而髓能夠調控骨穩(wěn)態(tài)內環(huán)境的平衡，調控系統(tǒng)一旦被破壞，骨穩(wěn)態(tài)就會失衡，發(fā)生“髓虧”“髓虛”“髓萎”，這些被認為是骨骼相關疾病重要共同生物學基礎，中醫(yī)理論中也有“諸顫癱痿，腰脊難挺，皆屬于髓”的論述。

髓與臟腑通過經(jīng)絡系統(tǒng)廣泛相連，其中督脈起到了至關重要的橋梁作用。督脈統(tǒng)帥諸陽經(jīng)之氣，為“陽脈之?！??！峨y經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者…起于下極之腧，并于脊里，上至風府，入屬于腦?！薄峨s病源流犀燭·胸膈脊背乳病源流》云：“背佝僂，年老佝僂者甚多，皆督脈虛而精髓不充之故…”。由此可見，督脈和脊髓是腦與腎功能聯(lián)系的紐帶。從現(xiàn)代醫(yī)學的角度看，督脈的解剖部位及走行與脊髓相似，且功能亦類似于脊髓的中樞神經(jīng)作用[7]。陳凱等[8]認為督脈的循行與脊神經(jīng)的走形相類似，一方面也說明了督脈能反映出脊髓的大部分功能。臨床上督脈損傷癥候與脊髓損傷癥狀也基本相同，以肢體麻木、二便失調、疼痛及生殖功能障礙為主[9]。以上研究均表明督脈與脊髓在解剖和生理、病理功能方面存在著密切的聯(lián)系。

1.2 “腎藏精主骨生髓”理論與SIO病機關系

中醫(yī)學認為脊髓損傷中傷其脊骨為表象，督脈受損為其實質，督脈受損導致氣血、經(jīng)絡、臟腑之間的功能紊亂[10]?！端貑枴り庩枒蟠笳摗酚邢嚓P記載“腎生骨髓”“在體合骨”。腎藏精，精生髓，髓居骨中，骨的生長發(fā)育由骨髓所提供的營養(yǎng)物質所決定并依賴于腎精的充養(yǎng)、腎氣的濡潤[11]?！端貑枴つ嬲{論篇》記載：“腎不生則髓不能滿?！闭f明腎精、腎氣的充盛與否直接影響著骨髓生化，若腎精虧虛則骨髓化生乏源，骨髓失養(yǎng)，則導致骨質疏松?！夺t(yī)法心傳》曰：“在骨內髓足則骨強，所以能作強耐力過人也。”否則“腎衰則形體疲極也”[12]，進一步闡述了腎精生髓、髓養(yǎng)骨之間的生理病理關系。脊髓損傷、骨質疏松無明確的中醫(yī)學病名，但根據(jù)文獻記載及其臨床癥狀、體征可歸于中醫(yī)學“骨痿”“骨痹”等范疇?！澳I藏精主骨生髓”理論表明，腎精為骨骼的生長發(fā)育和人形體的發(fā)育提供原動力，腎精充盈，以生骨髓，骨骼得以充養(yǎng)而強健，腎精不足則髓?？仗摚矫}不通，骨髓失養(yǎng)，骨骼痿弱，髓減骨枯進而病發(fā)骨痿、骨痹[13]?；诠糯浼涊d及歷代醫(yī)家們在實踐中不斷提煉總結出以“腎藏精主骨生髓”為主的“腎-精-髓-骨”的理論體系，從而形成“補腎益髓”治療SIO的基本法則。

2 現(xiàn)代醫(yī)學“腎藏精主骨生髓”理論與SIO的現(xiàn)代醫(yī)學研究

《素問·痿論》記載：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”[14]，其中描述骨痿的病理部位在于腎，腎虛為其主要病因病機，這與發(fā)生骨質疏松關系密切。中醫(yī)學亦認為督脈受損，腎陽虛衰為脊髓損傷的主要發(fā)病機制。以上均表明腎虛在SIO發(fā)病中的重要地位。隨著科學技術的發(fā)展及醫(yī)學研究的進步，現(xiàn)代醫(yī)學對“腎藏精主骨生髓”理論的研究也較為深入，眾多醫(yī)家將“腎主骨生髓”理論與現(xiàn)代分子生物學的下丘腦-垂體-腎上腺軸、骨-神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)及多種細胞因子表達等聯(lián)系起來[15]。中醫(yī)“腎藏精主骨生髓”理論包括與骨代謝相關的功能，大量實驗研究均已證實神經(jīng)系統(tǒng)對骨代謝的調節(jié)作用，神經(jīng)-骨相互作用的中斷是導致骨丟失的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)成骨細胞和破骨細胞上均有β腎上腺素和神經(jīng)肽受體[16]，還發(fā)現(xiàn)了存在直接的腎上腺素受體介導的神經(jīng)-破骨細胞(neurite-osteoclastic cell)之間緊密聯(lián)絡[17]。這些研究結果從分子水平科學闡釋了“骨-神經(jīng)-內分泌”與SIO之間的緊密聯(lián)系。研究亦發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅參與骨代謝，還與保持肌肉力量、調節(jié)免疫力有關[18-19]，另有學者發(fā)現(xiàn)“腎藏精生髓”與維生素D軸之間存在緊密聯(lián)系[20]，維生素D可視為中醫(yī)“腎藏精”物質基礎，可在機體內發(fā)揮重要效應[21]，從而詮釋了“腎藏精”的多種作用，進而認為維生素D 軸可作為“腎藏精”理論指導下運用中醫(yī)補腎方藥治療腎虛相關疾病作用的潛在靶點。亦有研究表明維生素D可促進小腸中鈣的吸收，調節(jié)骨骼中無機鹽的轉化，促進鈣的沉積，刺激新骨的鈣化，利于骨骼的形成，進而防止骨質疏松的發(fā)生[22]，由此表明了腎精與骨生理關系密切。同時現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，腎臟通過自身分泌促紅細胞生成因子(EPO)、糖皮質激素以及體內多種激素，為人體骨骼的生長發(fā)育提供物質基礎[23]，進一步證實中醫(yī)“髓養(yǎng)骨”理論。脊髓損傷后瘦素明顯增高，瘦素能有效抑制骨形成，其作用機制是通過下丘腦腹正中核的神經(jīng)元來刺激去甲腎上腺素能交感神經(jīng)系統(tǒng)，將去甲腎上腺素釋放后與β2-AR結合對成骨細胞可抑制成骨作用。其通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致激素分泌過多，抑制骨形成，從而加速了骨質疏松的發(fā)生發(fā)展[24]。綜上所述，均多方面證實中醫(yī)“腎藏精主骨生髓”理論與SIO發(fā)生之間的客觀性及理論聯(lián)系的科學性。

3 “補腎益髓”法指導下的SIO基礎與臨床研究

SIO的主要發(fā)病機制是腎虛髓減[25-26]，其防治應從整體觀出發(fā)，靈活運用“腎藏精，主骨生髓”理論，辨證施藥并以補腎為關鍵，故治以補腎填精生髓之法?；凇澳I主骨生髓”論治SIO，其核心思想既行補益腎精使得腎藏精主骨生髓之功用得以充分發(fā)揮，又循辨證論治、因證立法等傳統(tǒng)理念對人體進行整體診病，符合“治病求本”的基本原則。

大量實驗研究表明，補腎益髓中藥具有促進骨形成、改善骨組織、促進骨髓間充質干細胞(BMSCs)增殖、增強成骨分化及成熟[27-29]，這些作用與腎藏精生髓養(yǎng)骨理論具異曲同工之妙?，F(xiàn)代藥理研究表明[30-31]，墨旱蓮、續(xù)斷、淫羊藿、鹿角膠等單味中藥均有調節(jié)骨代謝功效，而發(fā)揮防治OP的作用。陳磊等[32]研究發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷能增加血清中骨源性堿性磷酸酶水平，促進骨小梁數(shù)量及厚度增加，對成骨細胞有增殖作用。張傳志等[33]研究得出淫羊藿苷可通過促進股骨的MEG3、H19、DANCR的表達來促進OP的治療。具有補腎功效中藥山茱萸能加快成骨細胞增殖，抑制破骨細胞活性，從而影響骨代謝。實驗研究[24]證實山茱萸提取物治療SIO大鼠，對大鼠的骨量、骨力學性能和形態(tài)計量學指標均有明顯的影響，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，得出山茱萸提取物對SIO具有改善作用。類似的研究，Jin等[34]在相關動物實驗中也發(fā)現(xiàn)方劑Yukmi-jihang-tang(由熟地黃、山茱萸、土茯苓等7味中藥組成)抗骨吸收特性已被證明通過抑制酪氨酸激酶Src介導的磷酸化和環(huán)氧化酶的表達來調節(jié)骨吸收。有學者研究發(fā)現(xiàn)[35]，補腎益髓中藥能增加SIO大鼠的骨密度、血清骨γ-羧谷氨酸(BGP)及肝磷脂mRNA的表達，降低骨唾液蛋白(BSP)的表達，延緩SIO的進展，減少骨吸收從而達到防治SIO的目的。金匱腎氣丸由干地黃、山藥、山茱萸等藥材組成，具有溫補腎陽、填精益髓的功效。徐新如等[36]對100例SIO患者隨機分組，術后6個月發(fā)現(xiàn)應力刺激聯(lián)合金匱腎氣丸組能明顯提高患者BMD值。聯(lián)合組尿羥脯氨酸(BYP)值、尿脫氧吡啶啉(DPD)值等骨代謝相關指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明應力刺激和金匱腎氣丸均能降低損傷節(jié)段以下骨骼破骨細胞活性，從而對SIO的發(fā)生起到預防作用。二仙湯(由仙茅、仙靈脾、當歸、巴戟天、黃柏等組成)具有溫腎陽，補腎精之功，為臨床上治療OP的經(jīng)驗方[37-39]。周興茂等[40]通過實驗證實二仙湯能改善 SCI 大鼠后肢運動、調整肝臟、睪丸系數(shù)、降低血鈣含量，對SIO有一定的治療作用。同時，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)二仙湯對SIO有一定調節(jié)作用是通過降低SCI后骨質疏松大鼠P物質陽性表達來實現(xiàn)的[41]。曹振文[42]依據(jù)“益腎生髓”治療原則對臨床59例SIO患者，分為二仙湯治療組21例，仙靈骨葆膠囊組20例，空白對照組18例，進行連續(xù)6個月的治療，結果發(fā)現(xiàn)二仙湯組總有效率(90.48%)顯著優(yōu)于空白對照(22.22%)組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。二仙湯組骨密度指標較治療前顯著改善，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。得出二仙湯治療SIO療效明顯，能有效延緩骨質疏松的進程，顯著改善患者的臨床癥狀，無明顯的毒副作用。綜上所述，中醫(yī)以“腎藏精主骨生髓”理論為基礎，辨證論治，隨法選方，以“補腎益髓”為指導的治療原則在臨床應用中療效顯著，切實達到防治SIO的效果，值得臨床推廣和借鑒。

4 總結與展望

脊髓損傷是一種嚴重的損傷，伴隨著骨量的迅速丟失，導致嚴重的骨質疏松[43]。隨著社會的發(fā)展，SIO的發(fā)病率也在增加，給家庭和社會帶來沉重負擔，如何有效地治療及預防SIO成為臨床亟待解決的焦點和難點。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的運用與發(fā)展，中醫(yī)藥防治 SIO具有獨特的優(yōu)勢。祖國醫(yī)學秉承“整體觀”“辨證論治”之道，強調人作為有機整體的統(tǒng)一性與聯(lián)系性，從中醫(yī)“腎主骨生髓”理論對SIO病因病機的探討，到運用“腎主骨生髓”理論干預SIO的實驗研究，再到運用“補腎益髓”法則治療SIO患者的臨床療效觀察，均印證了“腎主骨生髓”理論及“補腎益髓”法則在SIO防治過程中的價值及療效。雖然目前對“腎主骨生髓”理論防治SIO的研究較多，但其發(fā)病機制仍不完全清楚。因此，今后當強化腎藏精主骨生髓理論與現(xiàn)代醫(yī)學大樣本、多層次、多學科團隊聯(lián)合研究，以便更好地繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥辨證施治的優(yōu)勢，將“腎主骨生髓”中醫(yī)理論體系與現(xiàn)代科學研究成果進一步發(fā)展創(chuàng)新，為臨床預防和治療SIO開辟新思路和新捷徑。