王平安，楊麥貴，李慧珍，劉佳鑫，劉利敏

（西安培華學(xué)院，陜西西安 710125）

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）以其高達(dá)10.8%的患病率已成為威脅人類健康的主要疾病之一，如得不到及時(shí)干預(yù)，將有1/3 的患者進(jìn)展至終末期腎衰竭（End Stage Renal Disease，ESRD）[1]。同其他慢性病一樣，CKD 患者生理功能受限，生產(chǎn)力和生活質(zhì)量下降，且精神類疾病和認(rèn)知障礙在CKD 患者中非常普遍。

與CKD 相關(guān)的神經(jīng)精神病通常包括CKD 疾病常伴隨的認(rèn)知障礙、抑郁、焦慮和藥物濫用，尤其是抑郁癥，癡呆癥和藥物濫用的患者數(shù)量是其他慢性病的1.5～3.0 倍[2]。

與CKD 相關(guān)的神經(jīng)精神病學(xué)疾病與不良的臨床結(jié)局獨(dú)立相關(guān)，包括與健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降、住院時(shí)間延長以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，高血壓、吸煙狀況和糖尿病等均與CKD 繼發(fā)的抑郁癥有關(guān)。但與普通人群相比，這些風(fēng)險(xiǎn)因素在CKD 患者中似乎更為頻繁，一定程度上證實(shí)了CKD人群中抑郁癥狀的患病率較高[3]。已發(fā)現(xiàn)CKD 患者的抑郁癥患病率比其他慢性疾?。òㄌ悄虿?、冠狀動(dòng)脈疾病和慢性阻塞性肺?。└叱?～3 倍[4]。Palmer等人[5]通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析對(duì)216 項(xiàng)研究進(jìn)行了分析，涉及55 982 例CKD 或ESRD 患者，通過篩查問卷評(píng)估發(fā)現(xiàn)CKD 患者的抑郁癥狀患病率為26.5%，而通過臨床訪談評(píng)估的患病率為21.4%。對(duì)比透析前和腎移植術(shù)后患者相比，接受透析的患者抑郁癥的患病率和因精神障礙導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)更高。CKD 患者伴隨抑郁癥給單一疾病的診斷和治療帶來挑戰(zhàn)，所以探討CKD 與抑郁癥之間的臨床證據(jù)和潛在機(jī)制，對(duì)于治療和干預(yù)CKD 的進(jìn)展有著重要的意義。

1 腎-腦軸的潛在炎癥機(jī)制

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的相互影響越來越明顯。慢性腎臟病的病理改變是腎小球過濾膜完整性受損、通透性增高和腎小管擴(kuò)張、消失等多種因素共同參與的結(jié)果，但是腎間質(zhì)纖維化是所有慢性腎病進(jìn)展過程中的共同通路，腎病的類型不同，纖維化程度也不同，臨床表現(xiàn)也有差異。腎間質(zhì)纖維化-腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤，成纖維細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白合成增多，同時(shí)基質(zhì)降解受抑制造成細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積，最終導(dǎo)致的腎小球硬化，小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，伴有腎小管萎縮或擴(kuò)張變形等特征。近年的研究提示，腎臟在各種損傷性因素（如高血壓、高血糖、高血脂、免疫反應(yīng)等）作用下，局部會(huì)產(chǎn)生致炎因子（如MCP-1、TNF-α、IL-2、IL-8、RANTES、Osteopontin 等）和致纖維化因子（如Ang Ⅱ、TGF-β、PDGF、CTGF、ICAM、VCAM 等）[6]，致炎和致纖維化因子的有無、量的多少以及量的變化都可能影響腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。這些細(xì)胞因子在體內(nèi)形成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，通過交互對(duì)話（Cross talk）等相互影響，進(jìn)而活化腎臟固有細(xì)胞，影響細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解，最終導(dǎo)致胞外基質(zhì)成分的過度堆積和腎臟固有結(jié)構(gòu)的消失以及腎功能的下降[7]。炎性反應(yīng)是腎間質(zhì)纖維化（Renal Interstitial Fibrosis，RIF）的啟動(dòng)因素。

基質(zhì)細(xì)胞外沉積和炎性細(xì)胞因子的分泌被認(rèn)為是引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變的主要原因之一。腎小管上皮細(xì)胞對(duì)腎臟功能改變尤其是炎癥導(dǎo)致的腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展過程起重要作用。以白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等炎癥因子、細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）表達(dá)增加為特征的復(fù)雜的炎癥反應(yīng)過程是導(dǎo)致慢性腎臟病患者腎臟纖維化的中心環(huán)節(jié)。慢性腎臟病導(dǎo)致外周血炎性因子釋放的增加。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫特權(quán)被外周炎癥反應(yīng)如慢性腎臟病的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重破壞的原因有：（1）細(xì)胞因子和趨化因子的局部釋放破壞降低了血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）免疫作用的微環(huán)境；（2）細(xì)胞因子和趨化因子的局部釋放；（3）促進(jìn)抗原向外周釋放；（4）樹突狀細(xì)胞的募集；（5）在腦膜中建立第三淋巴組織[8]。腦功能也可以通過在機(jī)體周圍產(chǎn)生的多種免疫介質(zhì)來調(diào)節(jié)，如免疫細(xì)胞在感染過程中合成的促炎性細(xì)胞因子。

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Agiotensis System，RAS）的異常活化在CKD 進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。RAS 是血壓和體液平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng)，分為兩個(gè)軸。（1）加壓素軸：血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）/血管緊張素Ⅱ 1 型受體（AngiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R）也被稱為常規(guī)RAS；（2）抑制軸：血管緊張素（1-7）[Angiotensin (1-7)，Ang 1-7]/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2)/Mas 受體（MasR）也被稱為非常規(guī)RAS。常規(guī)RAS 軸的激活會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥、肥大、凋亡和促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)CKD 的進(jìn)展。相反，非常規(guī)RAS 軸對(duì)腎臟有益，但在CKD 發(fā)病機(jī)理中的研究較少。RAS 在腎臟和腦的相互作用中發(fā)揮著重要的作用[9]，某些尿毒癥毒素（如吲哚酚硫酸鹽）會(huì)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RAS。越來越多的證據(jù)表明大腦RAS 涉及焦慮、抑郁、學(xué)習(xí)和記憶過程、阿爾茨海默癥、中風(fēng)、酒精中毒和情緒緊張。作為RAS 的主要組成部分，Ang Ⅱ已被證實(shí)可以通過AT1R 調(diào)控炎癥和組織纖維化。ACE 抑制劑和AT1R 阻斷劑不僅有腎保護(hù)作用，還可以緩解神經(jīng)退行性疾病[10]。CKD 患者血清中的炎癥趨化因子和細(xì)胞因子顯著增加，炎癥因子通過神經(jīng)途徑和體液途徑到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦中，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的進(jìn)一步炎癥反應(yīng)，全身的或者腎臟產(chǎn)生的AngⅡ通過被炎癥損傷的血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致了神經(jīng)精神類障礙。研究發(fā)現(xiàn)，海馬CA1 區(qū)微注射Ang Ⅱ促進(jìn)了大鼠的抑郁癥狀，注射氯沙坦（一種選擇性的Ang Ⅱ 1 型受體拮抗劑）抑制了抑郁癥模型大鼠的焦慮樣行為[11]。減少大腦Ang Ⅱ的水平可減少動(dòng)物模型中的焦慮和抑郁。關(guān)于Ang Ⅱ受體或ACE 水平以及各種Ang Ⅱ阻滯劑的報(bào)道也有類似的效果。因此，CKD 患者的RAS 異?；罨绕涫瞧渲匾蓡TAng Ⅱ水平的顯著升高可能與抑郁癥密切相關(guān)，但其發(fā)生的具體分子機(jī)制并不清楚。

3 結(jié)語

腎臟和大腦以強(qiáng)烈而復(fù)雜的方式相互作用，通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病，對(duì)腎腦機(jī)制的理解為尋找有效的治療措施奠定了基礎(chǔ)。免疫系統(tǒng)在與腎病相關(guān)的腦功能障礙中的作用已受到廣泛關(guān)注，然而炎癥過程是否直接調(diào)控CKD 相關(guān)的認(rèn)知和行為，尚待充分探索。目前仍然缺少將CKD 與腦損傷相關(guān)聯(lián)的直接證據(jù)，因此還需要在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中進(jìn)一步深入地探討這一問題。