劉曉文

小細(xì)胞肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的一類肺惡性腫瘤,屬于神經(jīng)內(nèi)分泌癌,具有疾病進(jìn)展快、自然病程較短、早期易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差的特點,在我國發(fā)病率高［1］。它對于初始的放化療敏感,但一旦耐藥,后續(xù)治療較困難。腫瘤的生長離不開新生血管,安羅替尼是由我國自主研究多靶點抗血管藥物,除了對血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)有較強的抑制作用,對于參與腫瘤血管生成的其他信號通路如血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)等同樣具有強烈的抑制,對介導(dǎo)多條信號通路的c-kit 也表現(xiàn)較強的抑制作用［2］。鑒于此,本次共納入46 例小細(xì)胞肺癌患者,探究最佳治療方式,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2019 年5 月46 例既往接受兩種化療方案后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者為研究對象,美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)活動狀態(tài)(PS)評分0～2 分。采用整群隨機化方式分為對照組和研究組,每組23 例。對照組：年齡59～79 歲,平均年齡(69.0±3.4)歲,男∶女=13∶10；研究組：年 齡60～79 歲,平均年齡(69.5±3.2) 歲,男∶女=12∶11。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究組 予以患者鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20180004)治療,12 mg/次,1 次/d,連續(xù)用藥14 d,停藥7 d,為1 個周期,每42 天做1 次療效評估。療效評估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) 1.1 進(jìn)行,在控制疾病的同時,如果患者可以耐受,則可繼續(xù)用藥,疾病進(jìn)展或是不能耐受的患者應(yīng)立即停止用藥。

1.2.2 對照組 予以患者安慰劑治療,選擇空白藥片,1 片/次,1 次/d,連續(xù)用藥14 d,停藥7 d,為1 個周期,每21 天進(jìn)行1 次評估。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 比較兩組患者治療前后的KPS 評分及體重①體重變化<1 kg,生存質(zhì)量穩(wěn)定；體重增加>1 kg,生存質(zhì)量增加；體重減少>1 kg,生存質(zhì)量降低。②KPS評分變化<10 分,生存質(zhì)量穩(wěn)定；KPS 評分提升>10 分,生存質(zhì)量改善；KPS 評分下降>10 分,生存質(zhì)量降低。

1.3.2 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 包括高血壓、腹瀉、乏力、皮疹、蛋白尿。

1.3.3 比較兩組患者的無進(jìn)展生存時間 治療后,統(tǒng)計兩組患者的無進(jìn)展生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的KPS 評分及體重比較治療前,兩組患者的KPS 評分、體重比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組患者治療后的KPS 評分、體重均低于本組治療前,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) ；研究組患者治療后的KPS 評分、體重與本組治療前比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者治療后的KPS 評分、體重均高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.26%,與對照組的69.57%比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后的KPS 評分及體重比較()

表1 兩組患者治療前后的KPS 評分及體重比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.05

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.3 兩組患者的無進(jìn)展生存時間比較 研究組患者的無進(jìn)展生存時間為(4.1±1.13)個月,長于對照組的(0.7±1.01)個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=10.759,P=0.000<0.05)。

3 討論

小細(xì)胞肺癌惡性程度極高,約95%歸因于吸煙,空氣污染,有少數(shù)早期的患者首選手術(shù)治療,但診斷時廣泛期占2/3,具有生存期短、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移等特點［3］。肺癌領(lǐng)域的頑疾小細(xì)胞肺癌的治療模式在近30 年中經(jīng)過屢屢嘗試,一直沒有明顯改變,治療進(jìn)展較慢,當(dāng)前仍需進(jìn)一步探索,盡可能將小細(xì)胞肺癌患者的生存期延長。最近隨著基礎(chǔ)和臨床研究的推進(jìn),隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展,在抗血管治療等領(lǐng)域的探索終于給小細(xì)胞肺癌的治療帶來了轉(zhuǎn)機,建立了小細(xì)胞肺癌新的治療模式,成為小細(xì)胞肺癌治療的里程碑,特別是多靶點抗血管藥物的應(yīng)用［4］。

安羅替尼屬于一種多靶點抗腫瘤血管生成的藥物,它全面作用于血管生成通路中VEGFR、PDGFR和FGFR 等各相關(guān)靶點,且IC50 低,且靶點集中,選擇性強,與治療無關(guān)的藥物作用少,所以抗血管生成治療強效、單藥有效且副作用低。同時抑制c-Kit(增殖)、Ret(增殖)、FGFR(增殖/轉(zhuǎn)移)、c-Met(轉(zhuǎn)移)等靶點,控制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,并能解除免疫抑制狀態(tài),增加T 細(xì)胞活性及浸潤,開啟血管正?；翱?提高藥物遞送效率,并增加局部氧分壓和氧含量［5］。眾所周知,腫瘤區(qū)別于正常組織具有這十大特征,其中血管形成,持續(xù)的增殖,侵襲轉(zhuǎn)移,免疫逃逸等,其中安羅替尼可以通過抑制血管新生、腫瘤增殖和調(diào)節(jié)微環(huán)境來達(dá)到抑制腫瘤的目的。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是以微環(huán)境中的血管為基礎(chǔ)的,初期的腫瘤,微環(huán)境的營養(yǎng)和氧氣就可以供應(yīng)他的生存,但是當(dāng)腫瘤體積逐步增大到兩立方毫米以上的時候,原有的血管系統(tǒng)營養(yǎng)供應(yīng)不足,此時的腫瘤會上調(diào)微環(huán)境促血管生成相關(guān)信號,急需要發(fā)展獨立的血管系統(tǒng)來維持腫瘤的生長［6］。腫瘤血管主要是由內(nèi)皮細(xì)胞,周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞按照一定的排列次序組合而成的,調(diào)控三者細(xì)胞增殖的主要相關(guān)因子就是VEGFR、PDGFR 和FGFR,這三個受體是安羅替尼作用的主要抗血管靶點。腫瘤細(xì)胞或者是腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞,也是主要的分泌細(xì)胞,在接收到外界缺氧的信號后,會促使VEGF、FGF、PDGF 相關(guān)蛋白的表達(dá),這些是配體,配體表達(dá)上調(diào)后,會與血管結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜上定位的受體對應(yīng)結(jié)合,配體受體結(jié)合,構(gòu)象會發(fā)生變化,進(jìn)而激活了下游相關(guān)的增殖信號,實現(xiàn)細(xì)胞的增殖,增殖了的血管細(xì)胞,進(jìn)而形成新的血管組織［7］。血管由內(nèi)皮細(xì)胞,外圍周細(xì)胞,還有平滑肌細(xì)胞構(gòu)成,這些細(xì)胞膜上都有對應(yīng)的受體,也是安羅替尼的作用靶點,血管的新生為腫瘤進(jìn)展提供了營養(yǎng)氧氣和轉(zhuǎn)移的通道,而安羅替尼通過抑制這些血管結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜上的受體信號通路,抑制血管細(xì)胞的增殖,使得腫瘤因為缺乏血供饑餓而死,最終達(dá)到治療腫瘤的目的［8,9］。本次研究組患者三線治療采用安羅替尼,結(jié)果顯示,治療前,兩組患者的KPS 評分、體重比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組患者治療后的KPS評分、體重均低于本組治療前,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者治療后的KPS 評分、體重與本組治療前比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者治療后的KPS 評分、體重均高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.26%,與對照組的69.57%比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組患者的無進(jìn)展生存時間為(4.1±1.13)個月,長于對照組的(0.7±1.01)個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=10.759,P=0.000<0.05)。表明安羅替尼在廣泛期小細(xì)胞肺癌三線治療中具有較高的安全性,且患者生存質(zhì)量穩(wěn)定,其用藥時采用連續(xù)口服用藥14 d停藥7 d的方式,使其具有極好的耐受性和便捷性。

綜上所述,廣泛期小細(xì)胞肺癌三線治療中,采用安羅替尼可提升患者的治療效果,延長無進(jìn)展生存時間,對提升患者生存質(zhì)量具有重要意義,不良反應(yīng)低。