林施奇，莫然

作者單位： 210009 南京市，中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院高端藥物制劑與材料研究中心

糖尿病是現(xiàn)代社會中一類常見慢性病，由于患者體內(nèi)代謝紊亂，常伴各類急性和慢性并發(fā)癥，其中，糖尿病足部潰瘍(diabetic foot ulcer,DFU)是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，由于患者足部易發(fā)生損傷而潰瘍傷口難以愈合，往往引起傷口潰爛感染，病情嚴(yán)重者還面臨下肢截肢甚至致死的風(fēng)險(xiǎn)。由糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)引起的周圍神經(jīng)病變和血管病變被認(rèn)為是誘發(fā)DFU的兩大主要病理因素。周圍神經(jīng)病變又分為周圍運(yùn)動神經(jīng)病變、周圍自主神經(jīng)病變和周圍感覺神經(jīng)病變[1]。周圍運(yùn)動神經(jīng)病變導(dǎo)致患者足部結(jié)構(gòu)發(fā)生畸變，從而使患者足部壓力增大，更易受到傷害；周圍自主神經(jīng)病變使患者皮膚分泌功能受損，足部皮膚因此變得干燥而更容易發(fā)生損傷。在此前提下，患者周圍感覺神經(jīng)病變導(dǎo)致其對足部所遭受壓力和疼痛的敏銳度降低，未能及時察覺早期組織創(chuàng)傷，從而最終發(fā)展成為足部潰瘍。由血管病變引起的足部供血不足極大限制了傷口部位的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供給，同時也阻礙了促愈合細(xì)胞向傷口部位的遷移，進(jìn)一步增加了DFU的發(fā)病率與治療難度。

DFU依據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同分為缺血性、神經(jīng)性和神經(jīng)缺血性，針對不同發(fā)病機(jī)制，需采取不同措施進(jìn)行相應(yīng)治療。除神經(jīng)和血管病變外，DFU患者傷口組織中生長因子失調(diào)和細(xì)胞功能障礙也進(jìn)一步增加了傷口感染的可能性，延緩了愈合進(jìn)程。因此，通過有效的局部護(hù)理策略克服傷口微環(huán)境中的不利因素，也對治療DFU具有重大意義。

1 全身用藥治療

雖然DFU的病理癥狀主要體現(xiàn)在局部傷口愈合困難，但由糖尿病本身導(dǎo)致的患者體內(nèi)代謝紊亂是造成各類病變的根本性原因，因此，通過全身用藥治療恢復(fù)或改善患者的正常代謝過程，對DFU患者至關(guān)重要[2]。治療目的主要包括控制血糖、恢復(fù)患者神經(jīng)功能、改善患者下肢血液循環(huán)及抗感染治療等。

1.1 降糖藥物 糖尿病患者異常的高血糖水平是誘發(fā)外周血管和神經(jīng)功能障礙的重要原因，因此通過全身用藥治療有效調(diào)控患者的血糖水平，對DFU愈合具有積極意義。臨床常用的抗糖尿病藥物主要包括胰島素、二甲雙胍和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑等。二甲雙胍可通過抑制肝葡萄糖生成，減少腸內(nèi)葡萄糖吸收，改善葡萄糖攝取與利用等方式發(fā)揮降血糖作用[3]。沙格列汀和維格列汀等DPP-4抑制劑可通過促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素的分泌控制血糖。近年研究發(fā)現(xiàn)，許多抗糖尿病藥物不僅能通過控制血糖發(fā)揮促DFU愈合的作用，還具有抗炎和促血管生成活性，例如，二甲雙胍可通過AMP激活的蛋白激酶促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎的M2表型轉(zhuǎn)化，還可通過激活內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)揮促血管生成作用[4]。DPP-4抑制劑可通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)促進(jìn)傷口中血管新生，并改善角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的功能[5]，從而提高DFU患者的傷口愈合率。這些研究豐富了對傳統(tǒng)抗糖尿病藥物的認(rèn)知，為抗糖尿病藥物在DFU傷口修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了更多的研究基礎(chǔ)。目前國內(nèi)已開展DPP-4抑制劑用于治療DFU的Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

1.2 抗神經(jīng)病變藥物 周圍神經(jīng)是溝通神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的橋梁，可通過維持神經(jīng)信號傳導(dǎo)促進(jìn)傷口愈合。糖尿病周圍神經(jīng)病變阻礙了神經(jīng)信號傳導(dǎo)，從而妨礙了DFU患者的傷口愈合進(jìn)程。糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)導(dǎo)致的神經(jīng)元和微血管損傷是影響周圍神經(jīng)功能的重要原因?？寡趸瘎│?硫辛酸可有效清除體內(nèi)活性氧，改善周圍神經(jīng)微循環(huán)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，已被批準(zhǔn)用于治療糖尿病性外周神經(jīng)病變[6]。氧化應(yīng)激還會使DFU患者體內(nèi)神經(jīng)生長因子(NGF)和相關(guān)神經(jīng)肽的表達(dá)下調(diào)，減弱神經(jīng)纖維的損傷修復(fù)和再生能力。通過補(bǔ)充外源性NGF，可促進(jìn)外周神經(jīng)元的增殖與分化，增強(qiáng)神經(jīng)纖維再生與神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，從而加速神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)并恢復(fù)其正常生理功能。目前，國內(nèi)外已開展注射用鼠NGF和重組人NGF用于治療DFU的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。甲鈷胺等神經(jīng)營養(yǎng)藥物也可用于恢復(fù)DFU患者的神經(jīng)功能。甲鈷胺是一種易吸收的維生素B12類似物，可通過促進(jìn)神經(jīng)元內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)軸突再生，修復(fù)周圍神經(jīng)損傷，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速率。此外，抗抑郁和抗驚厥藥物也在臨床上被用于緩解DFU外周神經(jīng)病變癥狀，例如，三環(huán)類抗抑郁藥物常用于緩解因外周神經(jīng)病變引發(fā)的疼痛癥狀[7]。5-羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑等藥物以其更少的藥物不良反應(yīng)，在發(fā)揮抗抑郁和止痛藥效的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步提高患者的耐受性。

1.3 抗血管病變藥物 嚴(yán)重的下肢血管病變是導(dǎo)致DFU患者截肢的重要原因。由于DFU患者下肢血液循環(huán)不暢，潰瘍組織中釋放至局部血管中的組織碎片很容易引起微血栓，加重患者的下肢缺血癥狀。目前臨床上常用的阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物、尿激酶等溶栓藥物及肝素類抗凝藥物均可改善DFU患者尤其是缺血性潰瘍患者的外周血循環(huán)，緩解患者的下肢缺血，降低截肢風(fēng)險(xiǎn)。此外，高血糖增加了DFU患者動脈粥樣硬化的發(fā)病率，而血管中存在動脈粥樣硬化斑塊會進(jìn)一步降低傷口組織的血液輸送效率和供氧能力，加重患處的細(xì)胞功能障礙，延緩傷口愈合。他汀類藥物可有效降低血液中膽固醇的含量，防止斑塊形成[8]。他汀類藥物還可通過非膽固醇依賴性的途徑發(fā)揮抗炎、抗菌和抗氧化作用，并通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞功能及VEGF的分泌，促進(jìn)新血管和淋巴管的生成，改善DFU患者的微循環(huán)。對于無手術(shù)指征的缺血性DFU患者，可使用血管擴(kuò)張藥物治療，目前臨床用藥主要包括前列地爾和西洛他唑等。血管擴(kuò)張藥物通過舒張血管，增加傷口組織的養(yǎng)分和氧氣供應(yīng)，緩解嚴(yán)重肢體缺血造成的潰瘍疼痛，并減少潰瘍面積，延長患者生存期。以脂質(zhì)微球?yàn)樗幬镙d體前列地爾注射液可特異性作用于受損血管，具有良好的靶向性與耐受性，通過有效降低下肢動脈阻力，促進(jìn)傷口組織的新生和愈合。

2 局部傷口護(hù)理

治療DFU需要通過有效清創(chuàng)和控制局部炎性反應(yīng)與感染等方法恢復(fù)其正常的生理愈合狀態(tài)，且由于傷口組織中存在生長因子失調(diào)和多種細(xì)胞功能障礙，生長因子和細(xì)胞療法等生物療法在DFU治療中展現(xiàn)出巨大的治療潛力，也成為近年來相關(guān)臨床研究的熱點(diǎn)。

2.1 清創(chuàng) 有效清創(chuàng)是DFU等慢性傷口愈合的前提與基礎(chǔ)，清除病灶中的壞死組織有助于傷口組織新生與重塑。常用清創(chuàng)手段主要包括器械清創(chuàng)、超聲清創(chuàng)和酶促清創(chuàng)等[11]。由于膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，人體中的天然膠原酶可發(fā)揮一定的清創(chuàng)效力，然而該過程常依賴于自身的免疫系統(tǒng)，且過程較為緩慢。慢性傷口很可能因自體清創(chuàng)不及時而導(dǎo)致細(xì)菌滋生和感染。Santyl是美國FDA批準(zhǔn)用于慢性皮膚潰瘍治療的外源性膠原酶軟膏，含有的膠原酶可選擇性降解傷口中變性膠原蛋白，清除病灶中的壞死組織的同時保留健康的肉芽組織[12]。膠原蛋白降解后產(chǎn)生的副產(chǎn)物可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移與增殖來加速傷口愈合[13]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Santyl對DFU傷口也表現(xiàn)出積極的促愈合作用。

2.2 控制炎性反應(yīng)與感染 目前，DFU的抗微生物療法多采用非局部用藥方式，而局部抗生素治療僅適用于輕度的DFU傷口感染，且相關(guān)的研究數(shù)量有限[14]。Collatamp是目前已上市的一種含有慶大霉素的凍干膠原蛋白海綿植入物，通過將慶大霉素加入傷口敷料中，在一定程度上改善了局部單獨(dú)使用抗生素的缺陷，可用于治療DFU傷口感染。抗菌肽是一類具有抗菌作用的陽離子兩親性多肽，通過影響病原體蛋白質(zhì)的合成和DNA復(fù)制發(fā)揮強(qiáng)效的廣譜殺菌作用。目前，抗菌肽PL-5噴霧劑治療DFU創(chuàng)面感染已在國內(nèi)完成了臨床Ⅰ期研究。含碘和銀的局部傷口敷料也具有優(yōu)越的抗菌性能。納米銀敷料具有廣譜的抗菌活性，且在有效控制傷口感染的同時，幾乎不會誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，具有良好的安全性。近年來，以Acticoat和Silverlon為代表的含銀傷口敷料陸續(xù)上市，被廣泛用于包括DFU在內(nèi)的慢性傷口感染的局部治療。

2.3 生長因子療法 傷口組織中許多生長因子表達(dá)水平及活性明顯降低是導(dǎo)致DFU傷口愈合受損的重要原因之一。采用生長因子療法可改善傷口中的生長因子分泌失衡，促進(jìn)DFU傷口的愈合。這些生長因子主要包括血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)和VEGF等。PDGF可促進(jìn)中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞向傷口組織處浸潤，并通過刺激成纖維細(xì)胞增殖，加快傷口肉芽組織新生、再上皮化和血管重建的速度，還可通過增加局部膠原蛋白的生成促進(jìn)傷口的基質(zhì)重塑[15]。以重組PDGF-BB為主要成分的貝卡普勒明凝膠是美國FDA批準(zhǔn)用于治療DFU的第一個生長因子類藥物制劑。Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)表明，該凝膠可顯著提高DFU患者的傷口愈合速率，與安慰劑組相比，凝膠處理組患者傷口完全閉合率增加約43%[16]。由Daewoong Pharmaceutical研發(fā)的上市藥物重組人EGF可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，加速DFU傷口組織中的血管新生和基質(zhì)重塑。目前，注射用重組人EGF治療晚期DFU在國內(nèi)正處于Ⅲ期臨床研究階段，而VEGF用于DFU治療已完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)。

富血小板血漿(PRP)中含有包括PDGF在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，可被看作是單一來源的重組生長因子用于DFU治療的拓展與補(bǔ)充。自體PRP具有更低的免疫原性，與凝血酶混合后，可形成有黏性的凝膠，作為具有促愈合生物活性的創(chuàng)面敷料。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，PRP注射劑和凝膠都可有效促進(jìn)DFU創(chuàng)面愈合，減少潰瘍復(fù)發(fā)，是一種針對慢性傷口的新興治療策略。此外，PRP還能招募巨噬細(xì)胞，啟動宿主防御機(jī)制防止創(chuàng)面感染的發(fā)生。

2.4 細(xì)胞療法 干細(xì)胞具有自我更新、增殖和分化成多種細(xì)胞的能力。以骨髓干細(xì)胞為例，可通過增強(qiáng)血管新生改善DFU患者下肢供血，在多項(xiàng)臨床前和臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出較好的有效性和安全性，具有良好的應(yīng)用前景。間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出更高的促血管生成和生長因子分泌活性。Allo-ASC-DFU是Anterogen 公司開發(fā)的一種用于治療DFU的負(fù)載脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞凝膠，目前正處于Ⅲ期臨床研究階段。Allo-ASC-DFU在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出巨大潛力，12周內(nèi)，Allo-ASC-DFU治療組患者傷口完全閉合率高達(dá)82%，比聚氨酯薄膜處理的對照組高約30%。

基于膠原蛋白和透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì)在加速DFU愈合中表現(xiàn)出的積極作用，生物工程化的皮膚替代物整合了細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞療法優(yōu)點(diǎn)，不僅具有與皮膚相近的機(jī)械性能，還可有效保護(hù)負(fù)載細(xì)胞，提高生長因子利用效率，是一類具有高效促愈合能力的新興傷口敷料[17]。Dermagraft和Apligraf是Organogenesis公司研發(fā)的兩款皮膚替代物，已被美國FDA批準(zhǔn)用于DFU的局部護(hù)理治療。Dermagraft是一種含有成纖維細(xì)胞的可吸收真皮替代物，移植后的成纖維細(xì)胞可通過分泌生長因子和膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，促進(jìn)傷口中肉芽組織生長，顯著提高傷口愈合的速度與質(zhì)量。在一項(xiàng)為期12周的臨床研究中，約30%的DFU患者經(jīng)Dermagraft治療后傷口完全閉合，而對照組中傷口完全閉合率僅為18%[18]。Apligraf是一種外觀和功能與正常人類皮膚具有高度相似性雙層皮膚替代物，由含有角質(zhì)形成細(xì)胞和干細(xì)胞的表皮層和含有成纖維細(xì)胞的真皮層組成。這種雙層皮膚替代物可緩解傷口組織中的角質(zhì)細(xì)胞障礙、成纖維細(xì)胞障礙和細(xì)胞因子障礙，并防止基質(zhì)金屬蛋白酶的過度產(chǎn)生，增強(qiáng)組織重塑。在對208例神經(jīng)性DFU患者進(jìn)行的為期12周的臨床試驗(yàn)中，Apligraf治療組中約56%的患者傷口完全閉合，而在對照組中傷口完全閉合率僅為38%[19]。

3 小 結(jié)

本文從給藥途徑和治療目的的角度對現(xiàn)有的DFU治療策略進(jìn)行總結(jié)與歸納，并介紹不同分類下的代表性藥物及近年來的臨床研究新進(jìn)展。除文中提到的藥物治療策略外，利用各類器械及手術(shù)的方法也是治療DFU的重要組成部分，如利用全接觸支具緩解患者足部壓力；采用負(fù)壓裝置減少創(chuàng)面感染并增加局部供血；利用高壓氧療法增加創(chuàng)面血流及氧氣供應(yīng)，并控制患處感染；利用血管內(nèi)介入治療、血管重建手術(shù)及截肢手術(shù)治療缺血性潰瘍等。這些方法為治療嚴(yán)重DFU提供了可能性，但許多方法的有效性及安全性仍需進(jìn)一步評價(jià)。隨著對DFU病理機(jī)制研究的深入，越來越多的新興藥物治療策略已進(jìn)入臨床試驗(yàn)評估階段，其中一些具有良好的臨床應(yīng)用潛力，已獲批上市，為未來攻克DFU傷口愈合困難這一醫(yī)療難題提供了可能，然而，基于DFU病理機(jī)制的多樣性與復(fù)雜性，單一藥物療效往往有限，將具有不同治療靶點(diǎn)與作用機(jī)理的藥物治療策略相結(jié)合，以及將藥物治療策略與器械治療相結(jié)合可能是未來的研究方向。