王海亮，張瑋

作者單位： 261041 山東省濰坊市人民醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配科

靜脈用藥調(diào)配中心(PIVAS)進行靜脈用藥集中調(diào)配有利于對藥品進行全過程的質(zhì)量控制，保證患者使用靜脈輸液安全、有效。提高輸液質(zhì)量的重要指標之一是控制不溶性微粒的產(chǎn)生，工作中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不溶性微粒的原因為：藥品與基礎(chǔ)輸液本身攜帶的異物；調(diào)配過程中帶入，包括膠塞、碎屑等異物；難溶性藥品不完全溶解而帶入的微粒[1-3]。本文考察PIVAS常用難溶性藥品的溶解度與溫度、基礎(chǔ)輸液pH值、溶媒(基礎(chǔ)輸液、預(yù)溶解溶媒)、振蕩器促溶的關(guān)系，從而探索制定PIVAS難溶性藥品的調(diào)配方法。我院調(diào)配藥品品種合計200余種，其中較難溶解的藥品有20余種，包括部分抗菌藥品、細胞毒藥品及普通藥品等。

1 溫度的影響

溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱還是放熱，絕大多數(shù)藥品的溶解是吸熱過程，故其溶解度隨溫度的升高而增大，同時，溶解度隨溫度的降低而減小。PIVAS調(diào)配間溫度為18～26 ℃，因此，相比較常溫及陰涼保存的藥品，冷藏藥品因儲存條件受限，從冰箱中取出立即調(diào)配會影響藥品的溶解度。如何提高冷藏藥品的溶解度，對提高調(diào)配效率及成品輸液質(zhì)量具有意義。以頭孢硫脒粉針1.0 g(廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠)為例，探討放置至室溫后調(diào)配與從冷藏箱取出立即調(diào)配藥品溶解度及溶解時間的差別，從而發(fā)現(xiàn)調(diào)配時間及調(diào)配質(zhì)量的差異。

實驗方法：將需冷藏保存的頭孢硫脒粉針1.0 g分2組，一組放置至室溫后調(diào)配；二組調(diào)配前從冷藏箱中取出，立即調(diào)配。每支藥瓶中注入0.9%氯化鈉注射液5 ml，手工振搖15 s，觀察溶解時間及溶解度。實驗結(jié)果：靜置10 s后，一組藥品充分溶解，二組藥品未充分溶解，藥品大量粘壁，需二次沖瓶，且部分藥瓶中發(fā)現(xiàn)藥品膠塞脫屑。實驗結(jié)論：將需要冷藏保存的藥品在調(diào)配前放置至室溫，以提高藥品溶解度，更重要的是放置至室溫后，藥瓶膠塞彈性較好，因此，一組產(chǎn)生的膠塞碎屑較二組少。我院PIVAS此類藥品主要有：頭孢硫脒粉針1.0 g(廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠)、多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、齊魯制藥有限公司)、異環(huán)磷酰胺粉針(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)、達卡巴嗪(國藥一心制藥有限公司)、替考拉寧粉針(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠)等。

2 基礎(chǔ)輸液pH值的影響

藥品多為有機弱酸、弱堿及其鹽類。這些藥品在水中溶解度受pH值影響很大。弱酸性藥品隨著溶液pH值升高，其溶解度增大；弱堿性藥品的溶解度隨著溶液的pH值下降而升高。而兩性化合物在等電點等于pH值時，溶解度最小。常用基礎(chǔ)輸液pH值：0.9%氯化鈉注射液pH值 7.0；5%葡萄糖溶液pH值 4.2～4.5；10%葡萄糖溶液pH 值4.5～4.6；5%葡萄糖氯化鈉溶液pH值 4.0～4.1；小兒電解質(zhì)補給液pH值 5.0。工作中嚴格依據(jù)藥品說明書選用適宜的溶媒，保證藥品的溶解度及成品輸液質(zhì)量。

部分藥品的選用基礎(chǔ)輸液舉例：乳糖酸紅霉素粉針選0.9%氯化鈉注射液為溶媒，也可加入5%葡萄糖溶液中稀釋，但因5%葡萄糖溶液偏酸性，故須每100 ml溶液中加4%碳酸氫鈉注射液1 ml起中和作用；溴己新粉針可選0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液為溶媒，用0.9%氯化鈉注射液稀釋時會出現(xiàn)白色渾濁，20 min后澄清，但用5%葡萄糖溶液稀釋時無此現(xiàn)象，故推薦選用5%葡萄糖溶液做溶媒。

3 溶媒(基礎(chǔ)輸液、預(yù)溶媒)類型及體積的影響

溶媒通過降低藥物分子或離子間的引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素。主要包括：預(yù)溶媒類型、預(yù)溶媒體積、基礎(chǔ)輸液類型及其體積。大部分靜脈滴注的藥品說明書均注明需選用的基礎(chǔ)輸液及體積，未注明的可檢索文獻或指南。現(xiàn)將我院此類藥品的基礎(chǔ)輸液配伍表匯總?cè)缦?表1)。

3.1 預(yù)溶媒類型對藥品溶解度的影響 檢索藥品說明書發(fā)現(xiàn)以下藥品需選用無菌注射用水作為預(yù)溶媒：谷胱甘肽粉針、五水頭孢唑林粉針、替考拉寧粉針、苦參堿粉針、萬古霉素粉針、氟達拉濱粉針、甲氨蝶呤粉針、表柔比星粉針、12種復(fù)合維生素粉針、頭孢呋辛粉針、氨溴索粉針、阿奇霉素粉針、伏立康唑粉針、氟脲苷粉針蘭索拉唑粉針及益氣復(fù)脈粉針等。用藥醫(yī)囑包括基礎(chǔ)輸液與藥品，一般選用基礎(chǔ)輸液預(yù)溶解，若用無菌注射用水預(yù)溶解，會增加醫(yī)療費用與調(diào)配工作強度、降低工作效率。在不影響藥品溶解度及輸液質(zhì)量的前提下，提高工作效率、降低醫(yī)療費用，對PIVAS的發(fā)展有重要的意義。以上述藥品為例，探討以無菌注射用水與基礎(chǔ)輸液預(yù)溶解藥品溶解度的差別，從而發(fā)現(xiàn)溶解時間與溶解度的差異。實驗方法：同一品種藥品(相同廠家、相同批號)使用無菌注射用水、基礎(chǔ)輸液預(yù)溶解，同一人員調(diào)配完成后，目視對比溶解度、溶解時間。實驗結(jié)果：除萬古霉素粉針0.5 g(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠)、表柔比星粉針10 mg(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)外，其余藥品選用無菌注射用水與基礎(chǔ)輸液預(yù)溶解，溶解度及溶解時間無顯著差異。見表2。實驗結(jié)論：萬古霉素粉針選用10 ml無菌注射用水預(yù)溶解、表柔比星粉針選用3～5 ml無菌注射用水預(yù)溶解、其余藥品選用基礎(chǔ)輸液預(yù)溶解，可降低預(yù)溶解時間、提高調(diào)配效率與輸液質(zhì)量。

表2 無菌注射用水與基礎(chǔ)輸液預(yù)溶解藥品時間表

3.2 預(yù)溶媒體積對藥品溶解度的影響 預(yù)溶媒體積選取過大或過小均會影響藥物預(yù)溶解的充分性、均勻性及穩(wěn)定性，進而影響藥效，選用適宜的預(yù)溶媒體積對提高工作效率與輸液質(zhì)量非常重要。以部分難溶性藥品為例，探討不同預(yù)溶媒體積對藥品溶解度的影響，從而發(fā)現(xiàn)溶解時間與溶解度的差異。實驗方法：同一品種藥品(相同廠家、相同批號)使用不同體積的生理鹽水或說明書規(guī)定的其他溶媒，同一人員調(diào)配完成后，目視對比溶解度、溶解時間。實驗結(jié)果：除益氣復(fù)脈粉針外，選用預(yù)溶媒體積較大，溶解時間及溶解度更好。見表3。實驗結(jié)論：選用適宜的預(yù)溶媒體積，可降低勞動強度，提高輸液質(zhì)量與工作效率。規(guī)定部分難溶性藥品的預(yù)溶媒體積如下：奧沙利鉑粉針50 mg用10 ml溶媒預(yù)溶解、100 mg用20 ml溶媒預(yù)溶解；吉西他濱粉針200 mg用5 ml溶媒預(yù)溶解、1.0 g用25 ml溶媒預(yù)溶解；伏立康唑粉針200 mg用19 ml溶媒預(yù)溶解；益氣復(fù)脈粉針0.65 g用5 ml溶媒預(yù)溶解；谷胱甘肽粉針0.9 g用7.5 ml溶媒預(yù)溶解、1.2 g用10 ml溶媒預(yù)溶解；門冬氨酸鳥氨酸粉針2.5 g用10～12.5 ml溶媒預(yù)溶解。

表3 不同預(yù)溶媒體積對藥品溶解度的影響

4 使用振蕩器促溶

藥用振蕩器專為各種難溶粉針劑充分預(yù)溶解而設(shè)計制造，可以使粉針劑均勻混合、充分溶解、減輕調(diào)配人員的勞動強度、提升工作效率與輸液質(zhì)量。

4.1 我院PIVAS使用的藥用振蕩器有兩種 專用型：紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)專用振蕩器，揚州寶軍電子機械有限公司，振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 mm、Y軸方向7 mm、Z軸方向4 mm，有定時提醒功能。普通型：海門市其林貝爾儀器制造有限公司，TS-2型，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速及時間。

4.2 不同類型振蕩器適用的藥品 專用型：僅可用于紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)30 mg(南京綠葉制藥有限公司)。嚴格按照藥品說明書進行藥品預(yù)溶解，使用前先向瓶中注入5%葡萄糖溶液10 ml，置專用振蕩器上震搖5 min至完全溶解。普通型：適用于除紫杉醇脂質(zhì)體外的難溶性藥物。根據(jù)需要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速，震搖至藥品完全溶解。

4.3 使用振蕩器提高輸液質(zhì)量與工作效率的技巧 紫杉醇脂質(zhì)體須嚴格按照藥品說明書進行調(diào)配，從而保證調(diào)配的成品輸液安全、有效。本文主要討論其他難溶性藥品的調(diào)配方法。因用振蕩器溶解后的藥品需二次消毒、待干、擺臺、調(diào)配，所以為保證工作效率，僅用振蕩器溶解日用量較大或極難預(yù)溶解的藥品。以部分難溶性藥品為例，探討采用振蕩器促溶與手工晃動對比溶解時間與溶解度的差異，從而發(fā)現(xiàn)最適宜的溶解方法。 實驗方法：對每種藥品(相同批號)分別采用振蕩器促溶、手工晃動兩種方式，對比完全溶解時間及溶解度。實驗結(jié)果：采用兩種方式均可將藥品完全溶解，但預(yù)溶媒體積及溶解時間有差異。見表4。實驗結(jié)論：采用振蕩器促溶，可選用少量溶媒，減少工作強度，但需二次消毒、待干、擺臺、調(diào)配，適用于用量較大的藥品；采用手工晃動的方式，需要較大劑量的溶媒，工作強度較大，但無需二次擺臺，適用于用量較小的藥品。兩種方式搭配使用可提高工作效率、保證輸液質(zhì)量，具體如下：美洛西林舒巴坦粉針1.25 g，每批次用量大于30支，采用振蕩器促溶；美洛西林粉針2.0 g，每批次用量大于10支，采用振蕩器促溶；哌拉西林他唑巴坦粉針4.5 g，每批次用量大于10支，采用振蕩器促溶；哌拉西林他唑巴坦粉針0.5625 g，采用手工方式預(yù)溶解；谷胱甘肽粉針1.2 g，每批次用量大于30支，采用振蕩器促溶；多索茶堿粉針0.3 g，每批次用量大于50支，采用振蕩器促溶。

表4 不同藥品采用兩種預(yù)溶解方式比較

5 小 結(jié)

難溶性藥品在PIVAS中應(yīng)用廣泛，因此，探討難溶性藥品的調(diào)配方法具有重要的意義。本文通過實驗證明采用以下方法可保證輸液質(zhì)量，提高藥品溶解度與工作效率，降低勞動強度，減少不溶性微粒：(1)冷藏藥品調(diào)配前放置至室溫；(2)配伍適宜的基礎(chǔ)輸液；(3)選用適宜的預(yù)溶媒類型及體積；(4)選用合適的振蕩器促溶。通過安全、合理、有效的調(diào)配，可更好發(fā)揮藥師在PIVAS中的作用，提高調(diào)配工作效率，保證成品輸液安全、有效，使新職工更快掌握調(diào)配技巧，減少調(diào)配差錯。