張晨，陳志文，滕文兵，蔡婕，曾軍，倪穗琴

作者單位： 510180 廣州市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科(張晨、滕文兵、蔡婕、倪穗琴)，危重癥監(jiān)護(hù)中心(曾軍) 526200 廣東省四會市人民醫(yī)院藥劑科(陳志文)

肺炎克雷伯菌致膿性肝膿腫(KP-PLA)是一種嚴(yán)重威脅生命的疾病[1]，自1986年文獻(xiàn)首次報道了高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP)引起多部位膿腫的病例后[2]，關(guān)于hvKP轉(zhuǎn)移性或侵襲性的感染報道逐漸增加[3]。目前多數(shù)文獻(xiàn)為hvKP致肝膿腫的流行病學(xué)[4-5]、毒力基因[6]等研究，對KP-PLA的治療可見于一些病例報告，而結(jié)合血藥濃度監(jiān)測的KP-PLA治療尚無報道。本文通過介紹1例肝膿腫并發(fā)腦膿腫的患者，結(jié)合抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測情況，對患者抗感染治療過程中抗菌藥物使用情況進(jìn)行分析和評價，為KP-PLA患者提供抗感染治療方案的建議，為個體化治療提供依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，66歲，因反復(fù)發(fā)熱8 d 2020年6月11日于外院就診體溫最高40.3 ℃，伴惡心、頭痛，給予退熱等對癥支持治療(復(fù)方氨林巴比妥、布洛芬及冰袋降溫)體溫可降至正常，出汗較多，伴血壓下降，最低至78/50 mmHg，予補液等處理后可恢復(fù)。當(dāng)天腹部超聲示：肝右前葉S5段混合性占位病變，考慮為肝小膿腫。同日行肝膿腫穿刺引流術(shù)，抽得黃色膿血性液體約100 ml。肝膿腫引流液及血培養(yǎng)見肺炎克雷伯桿菌(ESBL陰性)，血糖波動14.4～22.9 mmol/L，先后予胰島素降血糖，亞胺培南1 g每8小時1次、美羅培南1 g每8小時1次+奧硝唑0.5 g每天1次+萬古霉素1 g每12小時1次，抗感染治療，病情無明顯改善，6月13日因感染性休克，呼吸急促，血氧飽和度差，予經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機輔助呼吸后，轉(zhuǎn)入我院ICU。既往有“糖尿病、癲癇”病史，口服“二甲雙胍0.5 g每天2次、丙戊酸鈉緩釋片0.5 g每天2次”，血糖控制尚可，間斷有暈倒發(fā)作。否認(rèn)高血壓、肺結(jié)核病史；否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史。

2 主要診療經(jīng)過

該患者診療過程主要分為3個階段，即抗感染性休克治療、降階梯治療、腦膿腫治療，現(xiàn)主要報道患者的抗感染治療方案：

患者轉(zhuǎn)入ICU后行超聲定位肝膿腫穿刺引流，予美羅培南2 g每8小時1次抗感染治療，美羅培南應(yīng)用3次后，于第2天送檢美羅培南血液濃度為10.83 mg/L。第3天仍有發(fā)熱，檢測細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-6(IL-6) 129.20 pg/ml↑，IL-10 9.21 pg/ml↑，加用替加環(huán)素50 mg每12小時1次。第4天B超引導(dǎo)下行肝膿腫穿刺引流術(shù)，引流出膿液約370 ml。第5天患者PCT降至7.740 ng/ml，送檢美羅培南濃度15.37 mg/L，查細(xì)胞因子提示IL-6明顯升高，行床邊連續(xù)性腎臟替代(CRRT)治療，并行右側(cè)胸腔穿刺引流術(shù)，引出淡紅色血性液體1 000 ml。第6天送檢美羅培南濃度3.69 mg/L，考慮抗感染治療有效，繼續(xù)治療至第9天，患者無發(fā)熱，PCT降至1.070 ng/ml應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g每8小時1次降階梯治療。治療至第12天，患者自訴間有頭部麻木，腦MR回報：雙側(cè)腦實質(zhì)內(nèi)多發(fā)占位，結(jié)合病史，考慮多發(fā)腦膿腫可能，停用哌拉西林/他唑巴坦，加用頭孢他啶針2 g每6小時1次聯(lián)合奧硝唑注射液0.5 g每12小時1次。治療至第18天，患者癥狀好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院最終診斷：(1)肝膿腫；(2)敗血癥(hvKP)；(3)多發(fā)腦膿腫；(4)重癥肺炎；(5)雙側(cè)胸腔積液。

3 討 論

3.1 hvKP的致病性分析 hvKP與典型肺炎克雷伯菌(classical Klebsiella pneumonia,cKP)不同，cKP通常是從免疫功能受損的患者中分離出來的，在小鼠感染模型中不具毒性，而hvKP與社區(qū)獲得性侵襲性感染相關(guān)，在小鼠感染模型中具有高毒力[6]。目前文獻(xiàn)報道指出，肺炎克雷伯菌常定植于胃腸道，且試驗檢測到糞便攜帶的K1型肺炎克雷伯菌與引起肝膿腫的肺炎克雷伯菌在序列分型上密切相關(guān)，因此推斷肝膿腫中hvKP主要來源為胃腸道，其感染途徑可能是侵犯正常的黏膜，通過門靜脈進(jìn)入肝臟[7]。KP-PLA的另一種可能感染途徑為血流來源；hvKP具有抗中性粒細(xì)胞吞噬能力，尤其在糖尿病患者中，高血糖進(jìn)一步降低了中性粒細(xì)胞殺菌能力[8]，持續(xù)的血流感染導(dǎo)致各個組織和器官感染[9]。

該例患者為66歲男性，既往有“糖尿病”病史，血糖控制不佳，無膽道相關(guān)疾病，考慮患者的致病菌來源于胃腸道，需檢測糞便菌群特征，便于實施精準(zhǔn)抗感染治療。hvKP感染患者，需警惕是否同時存在肝外遷徙性感染灶，目前被稱為侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征(invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKLAS)。KP-PLA常見的并發(fā)癥包括菌血癥、腦膜炎、腦膿腫、眼內(nèi)炎及壞死性筋膜炎等[10]。

3.2 hvKP的抗感染治療分析 既往研究發(fā)現(xiàn)，hvKP雖毒力強，除對氨芐西林天然耐藥，對多種抗生素敏感，近年來，產(chǎn)ESBL的hvKP[4,11]、甚至耐碳青霉烯的hvKP也逐漸被報道。我國耐碳青霉烯類藥物高致病性肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)感染率為0～25.8%，河南、山東等地感染率較高，KPC-2 ST11克隆是我國耐碳青霉烯類藥物肺炎克雷伯菌(CRKP)最主要的基因型[5]，因此，毒力質(zhì)粒在這些克隆中的滲透是一個值得關(guān)注的問題。最近，CR-hvKP感染的報道越來越多，主要在中國大陸[12]。多項研究結(jié)果表明，CR-hvKP在臨床環(huán)境中容易傳播，導(dǎo)致致命的暴發(fā)，需引起高度重視。

碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致多種細(xì)菌出現(xiàn)耐藥[13]，中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)監(jiān)測結(jié)果顯示，在非發(fā)酵菌中不動桿菌屬細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率及增長率均居于首位，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物耐藥率次之，整體趨勢略有下降；克雷伯屬細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率及增長率也較高，而摩根菌屬細(xì)菌對亞胺培南耐藥率高于美羅培南[14]。在hvKP中，劉盼盼[15]將亞胺培南濃度配制成相當(dāng)于實驗菌株1/4MIC濃度，進(jìn)行亞胺培南體外誘導(dǎo)hvKP耐藥試驗，結(jié)果表明，當(dāng)hvKP出現(xiàn)耐藥后，拉絲現(xiàn)象消失、PCR檢測毒力基因如rmpA、terW、silS為陰性，CPS的生物合成減少；血清抗性能力、抗中性粒細(xì)胞吞噬能力均下降，小鼠毒力結(jié)果顯示，誘導(dǎo)后的耐藥菌株對小鼠的致死率下降，誘導(dǎo)前后菌株的生物膜形成能力增加。碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥可能由于不合理用藥導(dǎo)致，通過臨床藥師對碳青霉烯應(yīng)用指征、用法用量、聯(lián)合用藥等方面的干預(yù)，肺炎克雷伯菌對亞胺培南西司他丁耐藥率低于干預(yù)前[16]。

該患者送檢膿液的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為肺炎克雷伯菌(ESBL陰性)，藥敏結(jié)果稍有不同，6月11日亞胺培南MIC≤0.25，6月16日亞胺培南MIC≤1。依據(jù)碳青霉烯類抗菌藥物的PK/PD理論，需T>MIC的期望值達(dá)到給藥間隔40%，在重癥患者或免疫缺陷的患者中，血藥濃度需達(dá)到100%T>4～6倍MIC[17]，該患者共進(jìn)行3次美羅培南濃度測定，前兩次的濃度分別為10.83 mg/L和15.37 mg/L，均可達(dá)到重癥患者抗hvKP的目標(biāo)濃度(該患者肺炎克雷伯菌美羅培南的MIC未報道，暫時參考亞胺培南的MIC值)，但患者進(jìn)行CRRT治療后，美羅培南的濃度降至3.69 mg/L，有治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險。

對hvKP治療的病例報道顯示，1例肺炎患者應(yīng)用氨芐西林舒巴坦1.5 g每6小時1次，患者入院后15.5 h死亡[18]；1例53歲化膿性脊柱炎男性患者應(yīng)用氨芐西林舒巴坦3 g每6小時1次治療11 d后再次發(fā)熱，血培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，應(yīng)用美羅培南6 g/d，治療至第17天后，應(yīng)用頭孢曲松2 g，每天2次聯(lián)合慶大霉素1 mg/kg，每天3次，共治療60 d后好轉(zhuǎn)出院[19]。由上述2個病例報道可見，選擇對hvKP敏感的藥物仍有可能導(dǎo)致治療失敗，需謹(jǐn)慎選擇藥物的品種及劑量，但目前仍無文獻(xiàn)報道hvKP感染的患者抗菌藥物最佳的治療濃度范圍。

綜上所述，由hvKP導(dǎo)致的感染類型已嚴(yán)重威脅患者健康，須引起足夠重視，建議結(jié)合藥敏結(jié)果及抗菌藥物的血藥濃度，謹(jǐn)慎選擇藥物品種及劑量，大力支持多學(xué)科協(xié)作模式[20]，對確定適當(dāng)治療方案、減少細(xì)菌耐藥具有重大的臨床意義。